2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of a novel posttranscriptional mechanism regulating early lymphopoiesis
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18K15185
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
植畑 拓也 京都大学, 医学研究科, 助教 (50785970)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 転写後制御 / mRNA分解 / 造血幹細胞 / 細胞系譜決定 / lineage bias |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、RNA分解酵素であるRegnase-1(Reg1)とそのファミリー遺伝子であるReg3に着目し、骨髄における細胞系譜決定がmRNA分解を介して如何に制御されているかを明らかにするものである。前年度までにReg1/3がリンパ球分化に必須であること、そしてReg1/3が骨髄造血幹細胞集団におけるlineage primingを制御することで、リンパ球-ミエロイド系細胞の分化方向性を決定する因子であることを明らかにした。
令和２年度では、Reg1/3による分化方向性の選択がどのようにして起こるかについて検討を行った。この問いに対して、CreERT2+Reg1fl/flReg3-/-マウスを作製し、タモキシフェンによりReg1を欠如させると、３日後にはすでに造血幹細胞集団内でMPP2/3の増加、MPP4の減少が認められた。次に、１細胞遺伝子発現解析により同定されたNfkbizがReg1/3の共通の標的遺伝子であることを検証した後、実際に造血幹細胞においてもNfkbizが、Reg1あるいはReg3単独ではなく、両者によって制御されていることを、前述の２重欠損マウスを用いて明らかにした。さらに、in vitro B細胞分化の実験により、Nfkbizの強制発現によりB細胞分化を抑制しミエロイド分化を促進することが可能であること、Reg1/3とNfkbizの３重欠損細胞では、Reg1/3欠損細胞に認められる著しいB細胞分化障害が、ほぼ完全に回復することを明らかにした。
以上の結果から、Reg1/3-Nfkbiz制御軸が炎症環境における造血適応においてリンパ球-ミエロイド系分化の方向性を決定づける上で極めて重要であること、そしてこのようなmRNA安定性制御が、造血幹細胞のlineage biasを調節する新たな制御相として機能していることを明らかにした。
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Research Products
(5 results)
