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2019 Fiscal Year Research-status Report

内在2本鎖RNAによる獲得免疫調節機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18K15186
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

中濱 泰祐  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10636187)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
KeywordsRNA編集 / Adar1 / 自己免疫疾患 / T細胞成熟
Outline of Annual Research Achievements

RNA編集酵素Adar1は2本鎖RNA中のアデノシンをイノシンへと置換することで、内在RNAがセンサー分子MDA5によって非自己として認識されることを防ぐ機能を持つ。一方、胸腺ではRNA編集が高頻度で生じているが、その意義は不明である。このため、Adar1 floxマウスとCD4-cre Tgマウスを交配し、T細胞特異的にAdar1を欠損するマウスを作成したところ、本マウスが自己免疫症状を示すことが判明した。本研究では、その病態形成メカニズムを解析し、T細胞におけるRNA編集の生理的意義を解明することを目的とする。
平成30年度は、本マウスが胸腺における負の選択異常を示し、これが自己免疫症状の引き金となる可能性を見出した。また、MDA5を2重で欠損させることにより、自己免疫症状が消失することが判明し、MDA5活性化回避が正常なT細胞の成熟に必須であることを明らかにした。
そこで昨年度は、Lck-cre Tgマウスとの交配により、より初期の成熟段階においてAdar1を欠損するマウスを樹立し、解析を実施した。その結果、本マウスでは胸腺の著しい萎縮が生じ、DN(CD4-CD8-)からDP(CD4+CD8+)ステージへの移行が停止していることを発見した。さらに、Adar1欠損細胞ではアポトーシスが亢進しており、これはMDA5を2重で欠損させることにより正常化することが判明した。一方で、MDA5を2重欠損させても胸腺の萎縮やDPステージへの移行が部分的にしか正常化しなかったことから、MDA5に依存しない経路が初期のT細胞成熟に関与していることが示唆された。
今後は、MDA5非依存的なAdar1の機能について調べていく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度は、Adar1 floxマウスとLck-cre Tgマウスを交配し、T細胞成熟の初期段階でAdar1を欠損するマウスを作成したところ、本マウスがT細胞の成熟異常や胸腺の萎縮を呈すことを発見した。興味深いことに、MDA5を2重欠損させてもこれらの異常は完全に正常化しなかったことから、MDA5に依存しない経路が初期のT細胞成熟に関与している可能性を示すことができた。引き続き、MDA5非依存的なAdar1の機能解析を実施する予定であるが、ここまでの研究成果を論文にまとめることもできたため、概ね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

今後は、MDA5非依存的なAdar1の機能について調べていく予定である。これまでに、Adar1欠損細胞ではTCRの発現が著しく低下しており、MDA5を2重欠損させても全くレスキューされないとのデータを得ている。このため、TCRの発現調節機構にどのようにAdar1が関与しているのか解析することで、MDA5非依存的なAdar1の機能の解明を目指す。

  • Research Products

    (5 results)

All 2020 2019

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] A comparative analysis of ADAR mutant mice reveals site-specific regulation of RNA editing2020

    • Author(s)
      Costa Cruz Pedro Henrique、Kato Yuki、Nakahama Taisuke、Shibuya Toshiharu、Kawahara Yukio
    • Journal Title

      RNA

      Volume: 26 Pages: 454~469

    • DOI

      10.1261/rna.072728.119

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adenosine-to-inosine RNA editing in the immune system: friend or foe?2020

    • Author(s)
      Nakahama Taisuke、Kawahara Yukio
    • Journal Title

      Cellular and Molecular Life Sciences

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      https://doi.org/10.1007/s00018-020-03466-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ADAR1 Regulates Early T Cell Development via MDA5-Dependent and -Independent Pathways2020

    • Author(s)
      Vongpipatana Tuangtong、Nakahama Taisuke、Shibuya Toshiharu、Kato Yuki、Kawahara Yukio
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 204 Pages: 2156~2168

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1900929

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ADAR1 regulates early T cell development via MDA5-dependent and -independent pathways2019

    • Author(s)
      Taisuke Nakahama, Tuangtong Vogpipatana, Yuki Kato and Yukio Kawahara
    • Organizer
      RNA 2019
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ADAR1 regulates early T cell development via MDA5-dependent and -independent pathways2019

    • Author(s)
      Taisuke Nakahama, Tuangtong Vogpipatana, Toshiharu Shibuya, Yuki Kato Yukio Kawahara
    • Organizer
      第21回 日本RNA学会年会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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