2019 Fiscal Year Annual Research Report
Trib1 functions as a critical epigenetic regulator in AML
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18K15227
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
芳野 聖子 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 研究員 (40793617)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Trib1 / Hoxa9 / C/EBPα / ChIP-seq / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性骨髄性白血病(AML)の発症と進展において、Hoxa9とC/EBPαは重要な転写因子であるが、Pseudokinase Trib1はその双方の機能を修飾することで更なる悪性化をもたらす。近年、C/EBPαとHoxa9がゲノムDNA上で共局在していることが報告され、両者の相互作用が示唆される。そこで本研究では、Trib1がC/EBPα、Hoxa9の転写制御ネットワーク改変を通じて、白血病悪性化を促進する機構を明らかにする。
Trib1 null（Trib1 KO+Hoxa9）及びTrib1 hi (Trib1 KO+Trib1/Hoxa9）細胞のChIP-seq解析から、Trib1 hi細胞では、Erg、Spns2、Rgl1、及びPik3cdの遺伝子座にヒストンH3K27Acシグナルが増大したスーパーエンハンサーの領域が認められ、遺伝子発現の増加が確認された。これらスーパーエンハンサーの活性は、Trib1によるC/EBPα p42の分解が重要であり、Trib1によるMEK/ERK経路の活性化の寄与はわずかであることが明らかになった。 また、Trib1/Hoxa9の標的遺伝子であるErgのノックダウンは、Trib1 hi細胞の細胞増殖及びAML発症能を有意に抑制したことから、ErgがTrib1/Hoxa9の重要な下流ターゲットであることが示された。さらに、エピジェネティック機構の阻害を介する抗がん剤として期待されるBRD4阻害剤JQ1は、in vitro及びin vivoの両方でTrib1/Erg依存的にAML増殖能を抑制することが明らかになった。最後に、TRIB1によるERGの発現上昇は、ヒトAML細胞株でも観察され、Trib1がHoxa9関連AMLの潜在的な治療標的であることが示唆された。
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