2020 Fiscal Year Annual Research Report
The mechanism of tissue specific carcinogenesis by the deficiency of the centrosomal BRCA1 complex
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18K15233
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
吉野 優樹 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (60755700)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 中心体 / BRCA1 / 乳がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BRCA1はがん抑制遺伝子であり、DNA損傷修復や中心体数の制御を介してゲノム安定性の維持に寄与する。我々はBRCA1の新規結合分子としてOLA1およびRACK1を同定し、これらが協調して乳腺上皮細胞特異的に中心体数の制御を担うことを報告してきた。
本研究では、BRCA1複合体による中心体複製制御機構の解明のため、複合体形成因子のRACK1による中心体複製制御因子の活性制御機構、およびBRCA1の中心体局在制御機構を生化学的、細胞生物学的手法にいよって解析した。
RACK1は2つのタンパク質が相互作用する際に足場を提供する役割を持つ足場タンパク質である。RACK1は分裂期キナーゼであるAurora Aと相互作用することが報告されていたが、本研究ではRACK1がAurora Aの基質であるPLK1とも相互作用し、Aurora A/PLK1相互作用を足場として促進することで、PLK1の活性化を促すことを明らかにした。さらに、RACK1で制御されるAurora A/PLK1シグナル伝達系が、従来知られていたG2～M期のみならず、S期における中心小体の複製にも重要であることを明らかにした。
我々は過去にRACK1がBRCA1が中心体に正常に局在するために必要であることを報告していたが、BRCA1が中心体内のどこに局在するのかは明確にはなっていなかった。そこで、超解像顕微鏡を用いてBRCA1の中心体内での局在を解析し、BRCA1が中心小体周辺物質ではなく、中心小体に局在することを明らかにした。さらに、中心体局在と関連するBRCA1のリン酸化候補部位を同定した。今後、同部位のリン酸化制御に寄与する因子を探索し、BRCA1の中心体局在制御機構を解析する予定である。
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