2019 Fiscal Year Research-status Report
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18K15238
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Research Institution | Shinshu University |
Principal Investigator |
北沢 将人 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (10467152)
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Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | KRAS変異 / 大腸癌 / MEK阻害剤 / BCL-XL阻害剤 |
Outline of Annual Research Achievements |
肺癌のEGFR変異に対するゲフェチニブやエルロチニブの効果は70-80%、ALK癒合変異にたいするクリゾチニブは65%と報告されており、変異分子を標的にした治療は極めて効果が高い。変異型KRASはEGFR変異やALD癒合変異と同様に下流の分子を恒常的に活性化し、増殖、浸潤、転移等に強く関与しているが、それを標的とした治療は未だ見出されていない。 我々はIn vitroでKRAS遺伝子変異大腸癌に有効な薬剤をスクリーニングし得るミックスカルチャーアッセイを確立し、①KRAS変異大腸癌細胞はMEK阻害剤の感受性が高いこと、②MEK阻害剤の長期使用により抗アポトーシス蛋白(BCL-2やBCL-XL)の発現が上昇すること、③MEK阻害剤とBCL-2、BCL-XL阻害剤の併用はより選択制の高い分子標的治療になり得ることを明らかにした。 さらに我々は、MEK単独阻害とMEKとBCL-XL同時阻害による細胞死のメカニズムや、抗アポトーシスタンパクの機能解析を行った。KRAS遺伝子変異を有する大腸癌細胞はKRAS野生型と比較し、BCL-XLのタンパク発現量が有意に上昇しており、BCL-XL阻害剤にてアポトーシスが誘導され易いことを証明した。また、In vivoでも、ヌードマウスに皮下移植実験にてMEK阻害剤とBCL-2、BCL-XL阻害剤の併用が、KRAS変異大腸癌に有効であることを証明した。本研究の内容は、日本外科学会、日本消化器外科学会、癌治療学会等で報告した。また近日中に論文として発表する予定である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在、論文投稿中である。リバイス実験も終了し、ジャーナルとやり取りしているが、大きな問題はなく、近日中にアクセプトされるものと期待している。 今後は他癌腫で同様の研究を行うとともに、新規薬剤であるKRASG12C選択阻害剤(AMG510)に関連した研究を行う予定である。
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Strategy for Future Research Activity |
膵癌細胞株を用いて、KRAS変異遺伝子、G12D、G12V、G13Dを導入する。同様にMEK阻害剤とBCL-XL阻害剤の併用が有効であるかを検証する。また、新規薬剤であるKRASG12C選択阻害剤の有効性と併用効果のある薬剤のスクリーニングをミックスカルチャーアッセイを用いて行う。
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Causes of Carryover |
以前購入した抗体、試薬を使用したため、使用額が少なかった。 次年度は細胞培養、ウエスタンブロッティング、遺伝子導入試薬等に使用すると伴に、論文投稿の諸経費、海外学会の発表経費に使用させて頂きます。
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