腸管の恒常性変容によるがんの発症・進行メカニズムの解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15246
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 堀口 晴紀 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 特任助教 (70755454)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 大腸がん / がん免疫

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、組織恒常性維持機構の破綻によるがんの発症・進展のメカニズムの解明を目的に、特にマウス大腸がんモデルを用いて解析を行なった。申請者は最近、腸管においてアンジオポエチン様因子2 (ANGPTL2)が、腸管の組織修復・恒常性維持機構に重要な役割を有していることを見出しており、ANGPTL2の機能解明により、恒常性維持機構の破綻に起因する様々な腸管疾患および大腸がんの新たな治療法や予防法の開発にもつながることを期待する。
1) 大腸炎関連がん (CAC)モデルによる解析：申請者はCACモデルであるAOM/DSSマウスモデルにおいてAngptl2 KOマウスが野生型に比べがんの数・サイズにおいて進行していることを見出した。これらの初見は内視鏡観察、肉眼観察、組織学的解析によって実施された。
2) ANGPTL2の発現解析：申請者は正常大腸組織においてANGPTL2が上皮細胞には発現せず、間質の線維芽細胞に発現していることを見出している。マウスCACモデルにおいてはANGPTL2は線維芽細胞だけでなくがん細胞にて高発現していることを明らかにした。
3) ANGPTL2によるがん進展メカニズムの解明：より簡易的にメカニズムを解明するため、申請者はシンジェニックモデルを作成した。野生型に比べAngptl2 KOマウスではがんの増大・生存期間の短縮が認められた。また、そのメカニズムとしてAngptl2 KOマウスにおいて抗腫瘍免疫が低下していることを明らかにした。
4) ANGPTL2の作用メカニズムの解明：本研究において、ANGPTL2が樹状細胞を直接的に活性化・成熟させ、その分子メカニズムを明らかにした。これによって活性化された樹状細胞がT細胞を教育し抗腫瘍免疫を制御していることを見出した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り、大腸発がんモデルにおける解析を実施し、ANGPTL2にがん促進作用があることを見出した。しかし、この発がんモデルは解析までに3ヶ月以上を必要とすることからメカニズム解析が容易ではなかった。そこで申請者はシンジェニックモデルを採用することにより、より簡便かつ短時間でのメカニズム解明を可能にした。

Strategy for Future Research Activity

2019年度では、シンジェニックモデルによって得られたメカニズムが実際に大腸発がんモデルにおいても再現されるかを確認する。またがん細胞におけるANGPTL2の発現制御機構を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-induced Heart Failure in Mice (2019)
  • Author(s): Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi M, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 83 Pages: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: A cross-sectional study (2018)
  • Author(s): Morinaga J, Zhao J, Endo M, Kadomatsu T, Miyata K, Sugizaki T, Okadome Y, Tian Z, Horiguchi H, Miyashita K, Maruyama N, Mukoyama M, Oike Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 13 Pages: e0193731
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193731