Investigation of Wnt-signaling-targeted therapy for osteosarcoma

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15249
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 弘實 透 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (70594539)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 骨肉腫 / Wntシグナル / がん幹細胞 / 分化転換

Outline of Annual Research Achievements

骨肉腫は有効な分子標的が見つかっていない代表的な希少がんの一つである．Wntシグナルは，骨肉腫の発生や化学療法抵抗性，予後などに関与する事が知られており，治療標的となりうるものと考えられている．近年，Wntシグナルの調節因子として，TRAF2 and NCK-interacting protein kinase (TNIK)が同定され，その阻害剤が大腸癌に対して有効な可能性が報告された．そこで申請者は，TNIKを介したWntシグナルを標的とした治療が骨肉腫に対しても有効性を示す可能性を考えた．本研究の目的は，骨肉腫に対するWntシグナル・TNIKを標的とした治療の作用機序と　有効性を明らかにし，臨床の現場へと成果を還元する事であった．新規Wntシグナル阻害剤を使用して，骨肉腫細胞株に対する薬効と作用機序を明らかとした．Wntシグナルの重要な調節因子であるTNIKが，骨肉腫に対する治療標的となる事を明らかとした．作用機序としては，骨肉腫細胞の幹細胞性の喪失および脂肪細胞への分化転換が生じる事が分かった．またこの阻害剤が，Transcriptomeに対しては抑制的に，Metabolomeに対しては促進的な作用を有している事がRNAシークエンス解析とメタボローム解析により明らかとなった．免疫不全マウスを用いた骨肉腫細胞Xenograftモデルにおいても，がん幹細胞性の喪失と脂肪への分化作用を有する結果が得られた．以上の結果をまとめて，現在論文投稿中である．