Breakthrough for overcoming drug resistance in chronic myeloid leukemia by medium-chain fatty-acid derivatives

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15273
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 篠原 悠 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (10787047)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 慢性骨髄性白血病 / 中鎖脂肪酸 / エネルギー代謝 / 標的分子同定 / ドラッグデリバリーシステム

Outline of Annual Research Achievements

がん細胞特異的な抗がん活性を示す中鎖脂肪酸誘導体の標的分子として、ケミカルプルダウンおよび質量分析を用いた解析で20個の分子を同定し、さらに特異的な抗体を用いたウェスタンブロット解析にて5つの分子が特に強く中鎖脂肪酸誘導体に結合していることを明らかにしてきた。本年度はこれらの5つの分子についてshRNAを設計し、慢性骨髄性白血病細胞に対して導入することで各分子をノックダウンするバリデーション実験を行った。その結果、2つの分子が特に強い抗白血病効果を示すことが明らかになった。
本研究で明らかになった2つの分子はいずれも細胞内のエネルギー代謝機構に関わる酵素であったが、白血病における機能はこれまでに報告がなく、ノックダウンによって白血病細胞の増殖が著しく抑制されることは本研究で初めて明らかになった知見である。また、これらの分子はこれまでに明らかにしてきた中鎖脂肪酸誘導体の作用メカニズムの一部と類似の機能を有していることがわかった。今後は白血病細胞におけるこれらの分子の機能をさらに詳細に解析することで、中鎖脂肪酸誘導体の根本的な作用メカニズムを解明し、臨床応用に向けた開発を進める予定である。
ヒトに投与可能な中鎖脂肪酸誘導体のドラッグデリバリーシステム（DDS）として、シクロデキストリンを用い、中鎖脂肪酸誘導体を包接化合物とする方法を試みた。中鎖脂肪酸誘導体をシクロデキストリンの中に内包することで水溶性が著しく改善することが明らかとなった。in vitro実験系において包接化合物の抗がん作用を検討し、シクロデキストリンに内包した場合にも中鎖脂肪酸誘導体は抗がん活性を示すことを確認した。