Exploration of Therapeutic Target Pathways Involving DNA Repair Genes in High Grade Serous Ovarian Carcinoma

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15304
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 浅田 佳代 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (50805843)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 統合的ゲノム解析 / 卵巣高異型度漿液性癌 / 相同組換修復関連遺伝子変異 / PARP阻害剤 / 免疫チェックポイント阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

本研究では卵巣高異型度漿液性癌を対象に、①これまでに施行した78症例における全エクソンシークエンス、RNAシークエンス、メチル化アレイの解析結果をもとに　DNA傷害修復に関わる遺伝子の変異、発現異常を明らかにすること、②BRCA1/2以外にPARP阻害剤の治療標的となる因子を明らかにすること、③DNA修復機構に着目したPARP阻害剤以外の分子標的治療法を開発すること、の3つを研究目的としている。①について、TP53は95％の変異率を示し、42.3%の症例で相同組換(HR : Homologous Recombination)修復関連遺伝子変異を認めた。②③に関連して、ヒストンメチルトランスフェラーゼであるSMYD2の機能分析を施行したところ、SMYD2選択的阻害剤は単独で、またはPARP阻害剤と組み合わせることにより、卵巣高異型度漿液性癌患者の治療に使用できる可能性が示された。
また、がん細胞独自の遺伝子変異に伴って新たに生まれた変異抗原(neoantigen, neoAg)の数とHLA-classIの発現に着目したところ、HR-proficient群の方がHR-deficient群よりも有意にneoAgが少なく、予後不良であった。HR-proficient群の中でも、比較的予後良好な患者ではGene Set Enrichment Analysis（GSEA）にて免疫関連遺伝子が濃縮されていることが示され、現在PARP阻害の恩恵を受けていないHR-proficient群において、免疫チェックポイント阻害剤が治療の代替手段となる可能性が示された。
加えて、昨年度から外来子宮鏡の有効性についての検討を進めており、子宮体がんの早期発見にdeep-learningを用いた外来子宮鏡でのAI診断が有用である可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Automated system for diagnosing endometrial cancer by adopting deep-learning technology in hysteroscopy (2021)
  • Author(s): Takahashi Y., Sone K., Noda K., Yoshida K., Toyohara Y., Kato K., Inoue F., Kukita A.,Taguchi A., Nishida H., Miyamoto Y., Tanikawa M., Tsuruga T., Iriyama T., Nagasaka K., Matsumoto Y., Hirota Y., Hiraike-Wada O., Oda K., Maruyama M., Osuga Y., Fujii T.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 16 Pages: e0248526
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248526
  • Peer Reviewed / Open Access