GISTにおける脱リン酸化酵素活性およびKIT転写活性に着目した新規治療法の探索

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15329
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 大久保 武人 順天堂大学, 医学部, 助教 (90732884)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: GIST / PP2A / KCTD12 / KIT

Outline of Annual Research Achievements

KITやPDGFRA変異を有するGISTにおいては、チロシンキナーゼ阻害剤が有効であるが、二次性のRTK変異獲得に代表されるチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性が大きな問題である。グループでは、脱リン酸化酵素の1つであるPP2Aに変異があるとa)GIST患者の予後が不良となり、b)発がん因子KITの自己リン酸化亢進をさせ、更にはc)悪性化能獲得に関与することを示してきた。さらに、GISTにおいて予後良好因子であるpfetin (KCTD12)と 発がん因子であるKITの間には、遺伝子・タンパク質発現量に関してお互いに干渉していることを同定しており、GIST細胞が過剰な増殖サイクルに入る現象から回避している可能性を見出している。本研究ではそれらの先行発見に基づいて、GISTにおける1) 発がん因子であるKITの発現制御機構の解析と、2) 脱リン酸化酵素賦活剤の投与による抗腫瘍効 果を検討し、予後予測や薬剤奏功性のバイオマーカー・新規治療標的としての可能性を探索し、臨床応用を目指している。
本年度はGIST 臨床検体におけるKIT 発現量の予後因子としての可能性の検証として、順天堂大学医学部附属順天堂医院病理部に蓄積されているGIST 約100 例のホルマリン固定パラフィン包埋検体(FFPE)を用いてDNA/RNAを抽出し、KIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。また、 GISTにおける脱リン酸化酵素賦活剤の抗腫瘍効果の探索としてGITS細胞株にnativeなPP2A(PPP2R1Aにコードされる脱リン酸化酵素)を活性化する薬剤であるFTY720を使用しその抗腫瘍作用の検証を進めた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度はGIST 臨床検体におけるKIT 発現量の予後因子としての可能性の検証として、順天堂大学医学部附属順天堂医院病理部に蓄積されているGIST 約100 例のホルマリン固定パラフィン包埋検体(FFPE)を用いてDNA/RNAを抽出し、KIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。また、 GISTにおける脱リン酸化酵素賦活剤の抗腫瘍効果の探索としてGITS細胞株にnativeなPP2A(PPP2R1Aにコードされる脱リン酸化酵素)を活性化する薬剤であるFTY720を使用しその抗腫瘍作用の検証を進めた。上記検証はまだ途中でありやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

来年度もGIST臨床検体のコホート作成を引き続き進め、KIT 、PPP2R1A、KCTD12の発現変異との相関確認を進める。また、GITS細胞株におけるPP2A脱リン酸化酵素の抗腫瘍作用の検証を引き続き進める。

Causes of Carryover

本年度はGIST 臨床検体におけるKIT 発現量の予後因子としての可能性の検証として、順天堂大学医学部附属順天堂医院病理部に蓄積されているGIST 約100 例のホルマリン固定パラフィン包埋検体(FFPE)を用いてDNA/RNAを抽出し、KIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。また、 GISTにおける脱リン酸化酵素賦活剤の抗腫瘍効果の探索としてGITS細胞株にnativeなPP2A(PPP2R1Aにコードされる脱リン酸化酵素)を活性化する薬剤であるFTY720を使用しその抗腫瘍作用の検証を進めた。上記検証はまだ途中でありやや遅れているため使用額差が生じている。

Research Products

• [Journal Article] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review (2019)
  • Author(s): Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
  • Journal Title: Human Pathology Case reports Volume: 16 Pages: 100288
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. (2019)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T
  • Journal Title: Pathology Case reports Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene in synovial sarcoma (2018)
  • Author(s): Ishii Midori、Suehara Yoshiyuki、Sano Kei、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Kazuno Saiko、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kim Youngji、Okubo Taketo、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The first study on locomotive syndrome in lower amputees. (2018)
  • Author(s): Sano K, Suehara Y*, Tanabe Y, Okubo T, Kim Y, Ishii M, Kawasaki T, Terakado A, Akaike K, Mukaihara K, Kubota D, Okubo N, Maruyama Y, Saito T, Kaneko K.
  • Journal Title: J Adv Med Med Res. Volume: 27 Pages: 1-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] <i>PPP2R1A</i> regulated by PAX3/FOXO1 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma (2018)
  • Author(s): Akaike Keisuke、Suehara Yoshiyuki、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Tanabe Yu、Kazuno Saiko、Mukaihara Kenta、Toda-Ishii Midori、Kurihara Taisei、Kim Youngji、Okubo Taketo、Hayashi Yasuhide、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Kaneko Kazuo、Ladanyi Marc、Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] <i>KCTD12</i> is negatively regulated by Kit in gastrointestinal stromal tumors (2018)
  • Author(s): Suehara Yoshiyuki、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kurisaki-Arakawa Aiko、Kubota Daisuke、Okubo Taketo、Mitomi Hiroyuki、Mitani Keiko、Takahashi Michiko、Toda-Ishii Midori、Kim Youngji、Tanabe Yu、Takagi Tatsuya、Hayashi Takuo、Mogushi Kaoru、Kaneko Kazuo、Yao Takashi、Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An The development of the short-form “25-question Geriatric Locomotive Function Scale”. (2018)
  • Author(s): Tanabe Y, Suehara Y, Kim Y, Nojiri S, Okubo T, Ishii M, Kawasaki T, Matsuoka K, Akaike K, Mukaihara K, Okubo N, Saito T, Kaneko K
  • Journal Title: J Adv Med Med Res. Volume: 25 Pages: 1-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IRE1&#x3B1;-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing&apos;s sarcoma (2018)
  • Author(s): Tanabe Yu、Suehara Yoshiyuki、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kurihara Taisei、Kim Youngji、Okubo Taketo、Ishii Midori、Kazuno Saiko、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Metabolic fluctuations in adriamycin-resistant osteosarcomas using metabolomic approaches (2019)
  • Author(s): Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Youngji K, Okubo T, Kaneko K, Saito T
  • Organizer: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society Feb 2 8211;5 2019, Austin, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2019)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • Organizer: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society Feb 2 8211;5 2019, Austin, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions and a de novo alternative transcription initiation site in soft tissue sarcomas. (2018)
  • Author(s): Suehara Y, Kohsaka S, Kurisaki A, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Okubo T, Kim Y, Sato S, Kobayashi E, Kaneko K, Mano H, Saito T
  • Organizer: European Society For Medical Oncology 8211; ASIA, Nov 23-25th 2018, Singapore, Singapore
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2018)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • Organizer: Connective Tissue Oncology Society, 23th Annual Meeting, November 14 - 17, 2018, Roma, Italy
  • Int'l Joint Research