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2019 Fiscal Year Research-status Report

GISTにおける脱リン酸化酵素活性およびKIT転写活性に着目した新規治療法の探索

Research Project

Project/Area Number 18K15329
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

大久保 武人  順天堂大学, 医学部, 助教 (90732884)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
KeywordsGIST / PP2A / KCTD12 / KIT
Outline of Annual Research Achievements

KITやPDGFRA変異を有するGISTにおいては、チロシンキナーゼ阻害剤が有効であるが、二次性のRTK変異獲得に代表されるチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性が大きな 問題である。グループでは、脱リン酸化酵素の1つであるPP2Aに変異があるとa)GIST患者の予後が不良となり、b)発がん因子KITの自己リン酸化亢進をさせ、更に はc)悪性化能獲得に関与することを示してきた。さらに、GISTにおいて予後良好因子であるpfetin (KCTD12)と 発がん因子であるKITの間には、遺伝子・タンパ ク質発現量に関してお互いに干渉していることを同定しており、GIST細胞が過剰な増殖サイクルに入る現象から回避している可能性を見出している。本研究では それらの先行発見に基づいて、GISTにおける1) 発がん因子であるKIT, KCTD12の発現制御機構の解析と、2) 脱リン酸化酵素賦活剤の投与による抗腫瘍効果を検討し、予後予測や薬剤奏功性のバイオマーカー・新規治療標的としての可能性を探索し、臨床応用を目指している。
前年度に引き続き、GIST 臨床検体におけるKIT 発現量の予後因子としての可能性の検証として、順天堂大学医学部附属順天堂医院病理部に蓄積されているGIST 約100 例の ホルマリン固定パラフィン包埋検体(FFPE)を用いてDNA/RNAを抽出し、KIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。またKIT及びKCTD12に関わるタンパク質発現プロファイリングの作成に成功した。 また、GIST細胞株における各治療標的候補の抗腫瘍作用の検証を進めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

前年度に引き続き、GIST 臨床検体におけるKIT 発現量の予後因子としての可能性の検証として、順天堂大学医学部附属順天堂医院病理部に蓄積されているGIST 約100 例の ホルマリン固定パラフィン包埋検体(FFPE)を用いてDNA/RNAを抽出し、KIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。またKIT及びKCTD12に関わるタンパク質発現プロファイリングの作成に成功した。また、GIST細胞株における各治療標的候補の抗腫瘍作用の検証を進めた。PPP2R1Aのプロファイリング作成に難渋しており。そのためやや遅れた評価となる。

Strategy for Future Research Activity

来年度もGIST臨床検体のコホート作成を引き続き進め、KIT 、PPP2R1A、KCTD12の発現プロファイリングを進め、またKIT及びKCTD12に関わるタンパク質発現プロファイリングの作成・解析も引き続き進める。また、GITS細胞株における各治療標的候補の抗腫瘍作用の検証を引き続き進める。

Causes of Carryover

前年度に引き続き、GIST 臨床検体におけるKIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。またKIT及びKCTD12に関わるタンパク質発現プロファイリングの作成に成功した。また、GITS細胞株における各治療標的候補の抗腫瘍作用の検証を進めた。PPP2R1Aのプロファイリング作成に難渋しており。それらが次年度使用額の生じた理由となる。

  • Research Products

    (11 results)

All 2019

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results)

  • [Journal Article] Protein Expression Profiles Corresponding to Histological Changes with Denosumab Treatment in Giant Cell Tumors of Bone2019

    • Author(s)
      Suehara Yoshiyuki、Okubo Taketo、Kurihara Taisei、Hayashi Takuo、Kohsaka Shinji、Kazuno Saiko、Sano Kei、Hasegawa Nobuhiko、Miura Yoshiki、Akaike Keisuke、Kim Youngji、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Ueno Takashi、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi
    • Journal Title

      PROTEOMICS Clinical Applications

      Volume: 13 Pages: 1800147~1800147

    • DOI

      10.1002/prca.201800147

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Detection of circulating sarcoma tumor cells using a microfluidic chip-type cell sorter2019

    • Author(s)
      Hasegawa Nobuhiko、Takeda Nakamura Ikuko、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Kawazu Masahito、Akaike Keisuke、Okubo Taketo、Takagi Tatsuya、Suehara Yoshiyuki、Hayashi Takuo、Saito Tsuyoshi、Kaneko Kazuo、Mano Hiroyuki、Kohsaka Shinji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 20047

    • DOI

      10.1038/s41598-019-56377-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Preoperative denosumab treatment with curettage maybe a risk factor for recurrence of giant cell tumor of bone2019

    • Author(s)
      Sano K, Suehara Y, Okubo T, Sasa K, Kurihara T, Akaike K, Kubota D, Torigoe T, Hasegawa N, Ishii M, Y Nakamura, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Hayashi T, Saito T
    • Journal Title

      Journal of Orthopaedic Surgery

      Volume: - Pages: -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Assessment of Predictive Biomarkers of the Response to Pazopanib Based on an Integrative Analysis of High-grade Soft-tissue Sarcomas.2019

    • Author(s)
      Suehara Y, Kohsaka S, Yamaguchi S, Hayashi T, Kurihara T, Akaike K, Ueno T, Kojima S, Ikegami M, Mizuno S, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T, Kato S, Mano H
    • Journal Title

      Clin Orthop Relat Res.

      Volume: - Pages: -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report.2019

    • Author(s)
      Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
    • Journal Title

      Human Pathology Case reports

      Volume: 16 Pages: 100289

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review2019

    • Author(s)
      Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
    • Journal Title

      Human Pathology Case reports

      Volume: 16 Pages: 100288

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Comparative analysis of protein profiles of prognosis-associated proteins and KIT-related proteins in gastrointestinal stromal tumor2019

    • Author(s)
      Suehara Y, Sasa K, Okubo T, Hayashi T, Sano K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
    • Organizer
      European Society For Medical Oncology – ASIA, Nov 22-24th 2019, Singapore, Singapore
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] NanoString analyses of tyrosine kinase fusion genes in IMT / IPT2019

    • Author(s)
      Kurihara T, Suehara Y, Sano K, Akaike K, Hayashi T, Kohsaka S, Hasegawa N, Takagi T, Okubo T, Yao T, Kaneko K Saito T
    • Organizer
      Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Protein expression analysis by regulating c-kit and KCTD12 expression in Gastrointestinal stromal tumor.2019

    • Author(s)
      Sasa K, Suehara Y, Okubo T, Hayashi T, Sano K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
    • Organizer
      Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] High-throughput analysis of transcriptional starting point and identification of promoter usage in spindle cell sarcomas.2019

    • Author(s)
      Sano K, Suehara Y, Hayashi T, Kurihara T, Akaike K, Oguchi A, Takagi T, Kim Y, Okubo T, Murakawa Y, Kaneko K, Saito T.
    • Organizer
      Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Relationship with adriamycin-resistant osteosarcomas and the pentose phosphate pathway using metabolomic approaches2019

    • Author(s)
      Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Kim Y, Okubo T Kaneko K, Saito T.
    • Organizer
      20th International Symposium on Limb Salvage, 11-13, September 2019, Athens, Greek
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2021-01-27  

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