2019 Fiscal Year Research-status Report
GISTにおける脱リン酸化酵素活性およびKIT転写活性に着目した新規治療法の探索
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18K15329
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
大久保 武人 順天堂大学, 医学部, 助教 (90732884)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | GIST / PP2A / KCTD12 / KIT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
KITやPDGFRA変異を有するGISTにおいては、チロシンキナーゼ阻害剤が有効であるが、二次性のRTK変異獲得に代表されるチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性が大きな 問題である。グループでは、脱リン酸化酵素の1つであるPP2Aに変異があるとa)GIST患者の予後が不良となり、b)発がん因子KITの自己リン酸化亢進をさせ、更に はc)悪性化能獲得に関与することを示してきた。さらに、GISTにおいて予後良好因子であるpfetin (KCTD12)と 発がん因子であるKITの間には、遺伝子・タンパ ク質発現量に関してお互いに干渉していることを同定しており、GIST細胞が過剰な増殖サイクルに入る現象から回避している可能性を見出している。本研究では それらの先行発見に基づいて、GISTにおける1) 発がん因子であるKIT, KCTD12の発現制御機構の解析と、2) 脱リン酸化酵素賦活剤の投与による抗腫瘍効果を検討し、予後予測や薬剤奏功性のバイオマーカー・新規治療標的としての可能性を探索し、臨床応用を目指している。
前年度に引き続き、GIST 臨床検体におけるKIT 発現量の予後因子としての可能性の検証として、順天堂大学医学部附属順天堂医院病理部に蓄積されているGIST 約100 例の ホルマリン固定パラフィン包埋検体(FFPE)を用いてDNA/RNAを抽出し、KIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。またKIT及びKCTD12に関わるタンパク質発現プロファイリングの作成に成功した。 また、GIST細胞株における各治療標的候補の抗腫瘍作用の検証を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
前年度に引き続き、GIST 臨床検体におけるKIT 発現量の予後因子としての可能性の検証として、順天堂大学医学部附属順天堂医院病理部に蓄積されているGIST 約100 例の ホルマリン固定パラフィン包埋検体(FFPE)を用いてDNA/RNAを抽出し、KIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。またKIT及びKCTD12に関わるタンパク質発現プロファイリングの作成に成功した。また、GIST細胞株における各治療標的候補の抗腫瘍作用の検証を進めた。PPP2R1Aのプロファイリング作成に難渋しており。そのためやや遅れた評価となる。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度もGIST臨床検体のコホート作成を引き続き進め、KIT 、PPP2R1A、KCTD12の発現プロファイリングを進め、またKIT及びKCTD12に関わるタンパク質発現プロファイリングの作成・解析も引き続き進める。また、GITS細胞株における各治療標的候補の抗腫瘍作用の検証を引き続き進める。
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| Causes of Carryover |
前年度に引き続き、GIST 臨床検体におけるKIT変異を有するGISTにおけるKIT発現量定量とPPP2R1A 変異有無の確認を行った。それらの発現、変異データは臨床病理学的因子との解析を進めその特徴の同定を試みた。またKIT及びKCTD12に関わるタンパク質発現プロファイリングの作成に成功した。また、GITS細胞株における各治療標的候補の抗腫瘍作用の検証を進めた。PPP2R1Aのプロファイリング作成に難渋しており。それらが次年度使用額の生じた理由となる。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Preoperative denosumab treatment with curettage maybe a risk factor for recurrence of giant cell tumor of bone2019
Author(s)
Sano K, Suehara Y, Okubo T, Sasa K, Kurihara T, Akaike K, Kubota D, Torigoe T, Hasegawa N, Ishii M, Y Nakamura, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Hayashi T, Saito T
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Journal Title
Journal of Orthopaedic Surgery
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Assessment of Predictive Biomarkers of the Response to Pazopanib Based on an Integrative Analysis of High-grade Soft-tissue Sarcomas.2019
Author(s)
Suehara Y, Kohsaka S, Yamaguchi S, Hayashi T, Kurihara T, Akaike K, Ueno T, Kojima S, Ikegami M, Mizuno S, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T, Kato S, Mano H
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Journal Title
Clin Orthop Relat Res.
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review2019
Author(s)
Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
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Journal Title
Human Pathology Case reports
Volume: 16
Pages: 100288
Peer Reviewed
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[Presentation] Comparative analysis of protein profiles of prognosis-associated proteins and KIT-related proteins in gastrointestinal stromal tumor2019
Author(s)
Suehara Y, Sasa K, Okubo T, Hayashi T, Sano K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
Organizer
European Society For Medical Oncology – ASIA, Nov 22-24th 2019, Singapore, Singapore
Int'l Joint Research
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[Presentation] NanoString analyses of tyrosine kinase fusion genes in IMT / IPT2019
Author(s)
Kurihara T, Suehara Y, Sano K, Akaike K, Hayashi T, Kohsaka S, Hasegawa N, Takagi T, Okubo T, Yao T, Kaneko K Saito T
Organizer
Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
Int'l Joint Research
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[Presentation] Protein expression analysis by regulating c-kit and KCTD12 expression in Gastrointestinal stromal tumor.2019
Author(s)
Sasa K, Suehara Y, Okubo T, Hayashi T, Sano K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
Organizer
Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
Int'l Joint Research
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[Presentation] High-throughput analysis of transcriptional starting point and identification of promoter usage in spindle cell sarcomas.2019
Author(s)
Sano K, Suehara Y, Hayashi T, Kurihara T, Akaike K, Oguchi A, Takagi T, Kim Y, Okubo T, Murakawa Y, Kaneko K, Saito T.
Organizer
Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
Int'l Joint Research
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[Presentation] Relationship with adriamycin-resistant osteosarcomas and the pentose phosphate pathway using metabolomic approaches2019
Author(s)
Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Kim Y, Okubo T Kaneko K, Saito T.
Organizer
20th International Symposium on Limb Salvage, 11-13, September 2019, Athens, Greek
Int'l Joint Research
