2019 Fiscal Year Research-status Report
SOD1の細胞内構造変化ダイナミクスとその破綻によるALS発症機構の解明
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18K15358
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤澤 貴央 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (50636644)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | SOD1 / ALS / 亜鉛 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis ; ALS)は未だ有効な治療法のない重篤な神経変性疾患であり、一刻も早い創薬基盤の開発が望まれている。家族性ALSの原因遺伝子の一つであるCu,Zn-superoxide dismutase（SOD1）は、遺伝子変異により構造変化を起こして細胞毒性を発揮する。これまでに我々は野生型SOD1も亜鉛欠乏ストレス状況下では変異型様構造をとることを見出していたが、その詳細な分子機構は全く解明されておらず、変異型様SOD1タンパク質の性質自体ほとんど不明であった。本研究では、変異型様SOD1に着目し、細胞内局在・結合因子探索・翻訳後修飾・分解系といった網羅的基礎研究を徹底的に行うことにより、ストレス条件下でSOD1が構造変化する分子機構の詳細を明らかにし、SOD1遺伝子変異によらない家族性ALSおよび孤発性ALSにおける変異型様SOD1の病態生理学的意義を明らかにすることを目的とする。
本年度は主に、変異型様SOD1の分解メカニズムの解析を進めた。これまでにゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより、変異型様SOD1の分解に関わる候補因子を複数同定していたが、今回、DDB1 And CUL4 Associated Factor 4(DCAF4)が変異型様SOD1をオートファジーにより分解することを明らかにし、論文発表を行った。
また、昨年度から解析を進めてきた変異型様SOD1の細胞内局在解析について、学会発表を行った。さらに、質量分析法による変異型様SOD1の結合因子探索を進め、複数の候補因子を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
変異型様SOD1の分解経路を明らかにし、論文発表を行った。また、その他の変異型様SOD1の機能解析についても、予定通りに研究を進めることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、変異型様SOD1の機能解析を進めていく。具体的には、変異型様SOD1の結合因子探索・翻訳後修飾解析を行うことで、亜鉛欠乏ストレス依存的にSOD1が 構造変化を起こすのに必要なタンパク質・シグナル伝達経路を同定し、SOD1が構造変化する分子機構の詳細を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
生化学・分子生物学実験消耗品費として計画していた研究経費のうち、得られたデータに基づく実験系の変更により、未使用額が生じた。この未使用額について は、実験計画の変更に伴う新たな生化学・分子生物学実験消耗品費として、次年度に全額を使用予定である。
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[Journal Article] The mitochondrial protein PGAM5 suppresses energy consumption in brown adipocytes by repressing expression of uncoupling protein 1.2020
Author(s)
Sugawara, S., Kanamaru, Y., Sekine, S., Maekawa, L., Takahashi, A., Yamamoto, T., Watanabe, K., Fujisawa, T., Hattori, K. and Ichijo, H.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 295
Pages: 5588-5601
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome-wide siRNA screening reveals that DCAF4-mediated ubiquitination of optineurin stimulates autophagic degradation of Cu/Zn superoxide dismutase.2020
Author(s)
Homma, K., Takahashi, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Fujisawa, T. and Ichijo, H.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 295
Pages: 3148-3158
DOI
Peer Reviewed
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