A chemical biology strategy to analyze polyglutamine diseases

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15360
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 申 民京 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト助教 (60738566)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ポリグルタミン酸 / 低分子化合物 / 脊髄小脳失調症

Outline of Annual Research Achievements

１）ポリグルタミン蛋白質の発現制御メカニズムの解明
私たちは、ポリグルタミン蛋白質の発現量を抑制できる低分子化合物を同定するとともにその低子化合物に結合するタンパク質の同定にも成功した。この標的分子への結合によって、どのようなメカニズムでポリグルタミン蛋白質の発現量が抑えられているかを確認して、当該分子の下流でポリグルタミン蛋白質の発現量が減少する分子メカニズムを明らかにすることに成功した。そして、ポリグルタミン発現抑制化合物にオートファジー誘導活性があることを見出した。
２）新規オートファジー誘導化合物によるポリグルタミン病の改善効果の検討
ポリグルタミン発現抑制化合物の標的タンパク質から、オートファジーが実行されるメカニズムの同定、オートファジーがポリグルタミン蛋白質発現量抑制にどの程度関与しているかを明らかにした。
３）ポリグルタミン病モデルマウスでリポリグルタミン蛋白質の発現制御メカニズムの解明
本研究で、 脊髄小脳失調症のモデルマウスでの脳内に ポリグルタミン蛋白質の発現量を抑制できる低分子化合物を注入したところ、 roter rodテストによる行動評価，神経病理学所見、神経細胞内のポリグルタミン蓄積のいずれの点に関しても、ポリグルタミン病症状が緩和されることを確認した。この化合物の生体での機能メカニズムが、細胞レベルでの実験と同じである事が判明した。