A chemical biology strategy to analyze polyglutamine diseases

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K15360
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Shin Minkyoung 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト助教 (60738566)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ポリグルタミン病 / 低分子化合物 / ケミカルバイオロジー

Outline of Final Research Achievements

Polyglutamine (polyQ) diseases are hereditary neurodegenerative disease caused by abnormally elongated glutamine-encoding CAG nucleotide expansions. In this study, we found low molecular compound TMD-255 to be effective at reducing accumulation of polyQ protein. We also identified an interacting protein with compound TMD-255 using chemical biology technique. Furthermore, we demonstrated the possible involvement of autophagy in the pharmacological effect of TMD-255. Importantly, TMD-255 improved the neurodegenerative disorder in polyQ-disease model mice.

Free Research Field

病態細胞生物

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

低分子化合物TMD-255を用いて、ポリグルタミン病モデルマウスの改善が認められたことより、当該化合物を基盤としたポリグルタミン病治療薬の開発が期待でき、社会的意義は大きい。また、TMD-255の標的分子が同定できたことから、ポリグルタミンタンパク質蓄積の分子メカニズムを明らかにできる端緒を得た。これらの知見は、神経疾患の病態を解析する上で重要な学術的意義である。さらに、本研究では、ケミカルバイオロジーを用いた新たな方法で、化合物の標的分子の同定に成功しており、この方法を他の疾患や病態に応用することで、本研究の成果を医学研究全体に波及させることができる。