2019 Fiscal Year Annual Research Report
Research on novel therapy for damaged nerves targeting the mechanism of autophagy interruption by sugar chains
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18K15363
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
尾崎 智也 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (40710588)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経損傷 / コンドロイチン硫酸プロテオグリカン / dystrophic endball / オートファジー / コータクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、損傷した中枢神経系に対する新たな治療戦略を展開するための基盤となる。中枢神経系の損傷部位には、アストロサイトにより、かさぶたのような組織（グリア性瘢痕）が形成される。そこには糖鎖修飾されたタンパク質であるプロテオグリカンが異常に産生され蓄積する。このプロテオグリカン上の糖鎖であるコンドロイチン硫酸（CS）は神経軸索の再伸長を強力に阻害する。その時、CSは細胞膜表面のPTPRσに作用して軸索先端にdystrophic endballと呼ばれる異常形態を作らせる。当研究室は、dystrophic endballを損傷後の神経軸索が陥る病態であると考え、これまでに、その形成にオートファジーの中断が関与することを見出した。本研究では、その形成を担う細胞内メカニズムをより詳細に明らかにし、損傷神経の病態であるdystrophic endball形成を阻害することで、神経軸索に再び伸長を開始させる治療戦略の可能性について検討してきた。
本研究で、dystrophic endball形成を担うPTPRσの基質としてのコータクチンについて評価を行った結果、dystrophic endballでは、コータクチンの機能が低下していた。また、コータクチン遺伝子をノックダウンすると、軸索伸長が抑制され、軸索先端にはオートファゴソームが貯留した。つまりdystrophic endballの表現型が誘導された。本研究では、CSによるdystrophic endball形成に関わる細胞内シグナルの一端として、CS/PTPRσ-コータクチンという経路の存在と重要な関与を明らかにできた。これは、脊髄損傷など神経損傷に対する新規の治療点を提案するものである。
今後は、新たに見出せたコータクチンという治療点候補について、理解を深め、動物実験での評価に移っていく予定である。
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Research Products
(5 results)
