ホルモン依存性癌と転写コアクチベーターMED1：診断と治療標的の可能性

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15418
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 長谷川 菜摘 神戸大学, 保健学研究科, 助教 (20708599)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ホルモン依存性癌 / エストロゲン受容体 / MED1

Outline of Annual Research Achievements

ホルモン依存性癌として知られる乳癌や肺腺癌は、エストロゲン受容体(ERαとERβ)がその発育を担う。ERαとERβの分子機能は基本的に共通であるので、どちらの癌でも同じ増殖機序が考えられる。そこで、乳癌におけるERαと転写共役因子複合体メディエーターのサブユニットMED1の役割に関する先行研究を発展させ、本研究ではさらに乳癌の発症・増殖・転移・治療反応性に関する新しい遺伝子診断と分子治療標的の可能性を模索する。さらに乳癌研究の成果を女性肺腺癌に適用して、これまでホルモン依存性癌として殆ど認識されなかった女性肺腺癌の特性を解明し、ERやCCAR1を標的にした分子標的療法開発を目指している。まずMED1とCCAR1の乳癌の発症・特性における役割の解析のため、乳癌モデルマウスの系で、我々の保有するMED1各種変異マウスとCCAR1 KOマウスおよびこれらのダブル・トリプル変異マウスを作成し、乳癌の発症率、増殖速度、転移様式、生存曲線などを解析した。さらに変異マウスから得られた乳癌細胞の初代培養とヌードマウスへの移植方法を確立し、乳癌発育におけるニッチの影響を解析した。次に乳癌細胞培養系を用いたMED1変異の細胞増殖における役割の解析のため、ERα陽性(MCF7)、 EGFR2/HER2陽性(BT474)、および両者陰性(BT549)の乳癌細胞株を用い、CRISPR-Cas9(KO)を用いてMED1KO細胞株を確立を目指した。この結果、BT549のMED1KO細胞株は得られたものの、MCF7におけるMED1KO細胞株が得られなかった。これはERα陽性乳癌細胞株であるMCF7にとってMED1の役割が極めて重要であったためと考えられる。今後はマウス体外受精技術を習得し、この技術で得られたMED1・CCAR1ダブル変異MEFのER機能や増殖能を解析する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画に示したことのうち、MED1およびCCAR1変異乳癌モデルマウス作製とその解析が順調に進んでおり、次年度の研究につなげることが十分可能である。

Strategy for Future Research Activity

本研究における結果・結論を別の方法で確認できると説得力が増すと考えられる。そのような方策を検討しており、次年度に遂行する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Matrix Gla protein maintains normal and malignant hematopoietic progenitor cells by interacting with bone morphogenetic protein-4 (2020)
  • Author(s): Kana Kuronuma, Aya Yokoi, Tomoya Fukuoka, Muneaki Miyata, Akio Maekawa, Satowa Tanaka, Leo Matsubara, Chie Goto, Miki Matsuo, Hao-Wei Han, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • Journal Title: Heliyon Volume: 6 Pages: 03743
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03743
  • Peer Reviewed