2021 Fiscal Year Annual Research Report
Hypoglycemia induces mitochondrial reactive oxygen species production and promotes retinal vascular permeability
| Project/Area Number |
18K15422
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
梶原 伸宏 熊本大学, 病院, 病院教員 (80814756)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | ミトコンドリア由来活性酸素種 / 低血糖 / 糖尿病網膜症 / 脂肪酸酸化 / 網膜血管内皮細胞 / 血管透過性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は糖尿病合併症発症仮説として、高血糖下における「ミトコンドリア由来活性酸素 (mtROS) 過剰産生」説を提唱しているが、低血糖下においても大血管症モデルにて脂肪酸酸化亢進を介してmtROSが増加し、大血管内皮障害を引き起こすことを報告した。しかしながら、低血糖と糖尿病網膜症 (DR) との関係は未だ不明である。一方、血液網膜関門 (Blood-Retinal Barrier: BRB) の破綻はDRの初期病態の一因とされ、血管透過性を亢進させる。低血糖誘導性のDRの背景にある機序として、低血糖時のmtROS産生によるBRBの破綻が関連しているという仮説を立てた。そこで、低血糖がmtROS産生を増悪させ、BRB破綻を誘導するか否か、低血糖誘導mtROS産生の抑制はDRの新たな治療標的となりうるか否かを証明することを本研究の目的とした。
糖尿病モデルマウス網膜において、反復する低血糖刺激は、酸化ストレスや血管透過性因子であるvascular endothelial growth factor (VEGF) 発現、アルブミン漏出を増加させ、これらは血管内皮細胞特異的にMnSOD (mtROS特異的除去酵素) を発現させたトランスジェニックマウスで抑制された。etomoxirによる脂肪酸酸化阻害も同様に、糖尿病モデルマウス網膜において低血糖刺激によるmtROS、VEGFの産生およびアルブミン漏出を抑制した。さらに、網膜毛細血管由来内皮細胞において、低グルコース状態で、VEGF発現増加、細胞間接着因子vascular endothelial-cadherinのリン酸化および細胞質内への移行の亢進、血管透過性の亢進を認めた。これらは、MnSOD過剰発現またはetomoxirにより抑制された。以上の結果を2021年に論文報告した。
|
