2019 Fiscal Year Research-status Report
ミトコンドリアDNAによるNMO炎症増幅機序の解明と新規治療ターゲット開発
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18K15451
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山下 和哉 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (40774518)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ミトコンドリアDNA / NMOSD / 自然免疫 / インフラマソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
視神経脊髄炎関連疾患（neuromyelitis optica spectrum disorder: NMOSD）において抗AQP4抗体の病原性は確立しているが、髄液中のIL-1β、HMGB-1などの上昇が報告されており、炎症増幅因子として自然免疫の関連も示唆されている。そこで我々は近年、自然免疫の活性化因子として注目されているミトコンドリアDNAに着目した。
まずNMOSD、多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）、および他神経疾患における髄液中のミトコンドリアDNA値を測定した。その結果、髄液ミトコンドリアDNAはNMOSD急性期ではMS急性期・他神経疾患と比較して有意に上昇していること、NMOSDでは急性期治療の介入により有意に低下することを見出した。さらに抗AQP4抗体の刺激によりアストロサイトからミトコンドリアDNAが特異的に細胞外に放出されることも明らかとした。そしてin vitroにおいて、ミトコンドリアDNA刺激によりミクログリアからのIL-1β産生が誘導されること、そのIL-1β産生にはToll-like receptor 9（TLR9）とNLRP3インフラマソームが関与していることを実験的に証明し、NMOSDにおいてミトコンドリアDNAを介した炎症促進機序が存在している可能性を報告した（J Neuroinflammation. 2018;15:125）。
さらにNMOSDにおけるミトコンドリアDNAの病原性を証明するため、動物モデルを用いて検討した。マウスの脳あるいは脊髄に抗AQP4抗体を注入するNMOSD局所モデルにおいて、ミトコンドリアDNAを同時注入した個体では、コントロールと比べ病変が拡大する傾向がみられた。In vivoにおけるミトコンドリアDNAの病原性が示され、国際学会で報告した（2019年 ECTRIMS）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NMOSD動物モデルの作成に成功したことで、薬剤の有効性評価など臨床応用に向け、さらなる検討が可能となった。さらに当研究室の研究員がNMOSDにおけるミトコンドリアDNAとmonocyteを介した炎症促進機序を証明し、論文報告を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
前出の動物モデルを用い、さらなる炎症機序の解明や薬剤の有効性を証明するための実験を予定している。新規治療ターゲットの候補であるTLR9やNLRP3インフラマソームなど自然免疫受容体阻害薬や、インフラマソームの構成成分であるASCをノックアウトしたマウス、炎症性サイトカインIL-6シグナルが持続的に導入されるF759マウスなど遺伝子改変マウスを用いて自然免疫シグナルに関する実験的検討を進める。
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| Causes of Carryover |
前年度までに費用を要する設備や実験動物が導入済みであり、さらに試薬など消耗品のストックが存在していたことから費用を大幅に削減することができた。
翌年度は実験が進むにあたって、試薬購入や実験設備・動物のさらなる導入を要する可能性があり、それらの費用として使用する予定である。
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