the elucidation of inflammasome in tau pathology in alzheimer's disease

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15460
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 勝元 敦子 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (20806161)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: TAK1 / ミクログリア / タウオパチー / 神経変性 / インフラマソーム

Outline of Annual Research Achievements

ミクログリア特異的にTAK1の遺伝子発現を抑制したタウオパチーモデルマウスを用いて、免疫組織化学的検討を4ヶ月齢のTAK1コンディショナルノックアウト（hTau; TAK1fl/fl; CX3CR1Cre+）およびコントロールマウス(hTau; TAK1fl/fl; CX3CR1Cre-)の脳切片で行ったところ、hTau;TAK1ノックアウトマウスでは、コントロール群に比してミクログリアがアメボイド型に変化し、インフラマソームシグナル伝達分子であるapoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC)およびNLR family, pyrin domain containing 3 (NLRP3)発現が亢進していた。12ヶ月齢のhTau;TAK1ノックアウトマウスでもインフラマソーム活性を認め、リン酸化タウ(AT180)および鍍銀染色では対照群と比較して有意な神経変性進行を認めた。また有意な脳室拡大を認め、脳萎縮の進行が示唆された。以上より、ミクログリア特異的TAK1欠損によるインフラマソーム活性によりタウ病理の進行が促進され、脳萎縮が進行したと考えられた。さらにReceptor interacting protein 1 kinase (RIPK1)の発現亢進を認めたことから、インフラマソーム活性化が惹起された機序として、TAK1により抑制されていたRIPK1活性が亢進し、疾患関連ミクログリアと呼ばれる特異なサブタイプへの変化に至った経路が示唆された。またhTau遺伝子を持たないTAK1ノックアウトマウスではこのような変化に乏しく、hTau遺伝子が存在することで更に神経変性が促進されると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Tau pathology in chronic traumatic encephalopathy and Alzheimer’s disease: Similarities and differences (2019)
  • Author(s): Katsumoto A, Takeuchi H, Tanaka F
  • Journal Title: Frontiers in Neurology Volume: 10 Pages: 980
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.00980
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Proteomic Analysis of Exosome-Enriched Fractions Derived From Cerebrospinal Fluid of Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients (2019)
  • Author(s): Hayashi N, Doi H, Kurata Y, Kagawa H, Atobe Y, Funakoshi K, Tada M, Katsumoto A, Tanaka K, Kunii M, Nakamura H, Takahashi K, Takeuchi H, Koyano S, Yayoi Kimura Y, Hirano H, Tanaka F
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 19 Pages: 487
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.10.010
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GGC Repeat Expansion of NOTCH2NLC in Adult Patients With Leukoencephalopathy (2019)
  • Author(s): Okubo M, Doi H, Fukai R, Fujita A, Mitsuhashi S, Hashiguchi S, Kishida H, Ueda N, Morihara K, Ogasawara A, Kawamoto Y, Takahashi T, Takahashi K, Nakamura H, Kunii M, Tada M, Katsumoto A, Fukuda H, Mizuguchi T, Miyatake S, Miyake N, Suzuki J, Ito Y, Sone J, Sobue G, Takeuchi H, Matsumoto N, Tanaka F
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: 6 Pages: 962-968
  • DOI: 10.1002/ana.25586
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ataxic Phenotype With Altered Ca V 3.1 Channel Property in a Mouse Model for Spinocerebellar Ataxia 42 (2019)
  • Author(s): Hashiguchi S et al.
  • Journal Title: Neurobiology of Disease Volume: 130 Pages: 104516
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104516
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of microglial TAK1 in the Alzheimer’s disease mouse model. (2019)
  • Author(s): Katsumoto A, Takeuchi H, Takahashi K, Nakamura H, Kunii M, Tada M, Doi H, Xu G, Lamb BT, Tanaka F
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術大会