Elucidation of the mechanism of Parkinson's disease iPS cell-derived dopaminergic nerurons due to aging

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15463
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 石川 景一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90733973)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / iPS細胞 / 老化 / αシヌクレイン

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病は加齢により発症率が上昇することから、加齢がパーキンソン病発症の大きな要因の一つと考えられているが、その病態機序は不明である。本研究では遺伝性パーキンソン病患者由来iPS細胞および孤発性パーキンソン病患者由来iPS細胞をドパミン神経細胞に分化誘導したパーキンソン病モデルドパミン神経細胞と、独自に見いだした老化促進剤を用いることによる老化モデルを組み合わせて、パーキンソン病の病態を再現することで、パーキンソン病発症における患者ドパミン神経細胞での老化の関与とそのメカニズムを解明することを目的とする。本研究を完遂することで、パーキンソン病の発症機序の一端を明らかにし、さらには新たなパーキンソン病治療ターゲットを示すことができる可能性がある。
既に樹立済みの複数の遺伝性パーキンソン病患者iPS細胞からドパミン神経細胞を誘導し、老化促進剤による異常表現型の違いを検討した。その結果、PARK4遺伝子異常(αシヌクレインの重複変異)をもつドパミン神経細胞内において、これまでは長期間の培養を行っても再現が困難であったαシヌクレインの細胞質内凝集を、短期間の培養で確認することができた。反対の作用を示すと思われるSIRT1活性化については、培地内のNAD+の調整が必要であるが培地作製の問題から実現できなかった。
また、孤発性パーキンソン病iPS細胞については、まず4例の孤発性パーキンソン病患者由来ドーパミン神経細胞のうち2症例において、老化促進剤なしでミトコンドリア異常を来すことを見いだした。検体数を増やすべく検討を追加し、現在約100症例の孤発性PD由来iPS細胞の樹立を終了し、順次解析を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Variants in Saposin D Domain of Prosaposin Gene Linked to Parkinson's Disease (2020)
  • Author(s): Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, et al.
  • Journal Title: Brain Volume: 143 Pages: 1190-1205
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] BRUP-1, an Intracellular Bilirubin Modulator, Exerts Neuroprotective Activity in a Cellular Parkinson's Disease Model (2020)
  • Author(s): Kataura T, Saiki S, Ishikawa KI, Akamatsu W, Sasazawa Y, Hattori N, Imoto M.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/jnc.14997
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation. (2019)
  • Author(s): Ikeda A, Nishioka K, Meng H, Takanashi M, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Li Y, Yoshino H, Mori A, Okuzumi A, Yamaguchi A, Nonaka R, Izawa N, Ishikawa KI, Saiki H, Morita M, Hasegawa M, Hasegawa K, Elahi M, Funayama M, Okano H, Akamatsu W, Imai Y, Hattori N.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 28 Pages: 3895-3911
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz241.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Plasma metabolite biomarkers for multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy. (2019)
  • Author(s): Mori A, Ishikawa KI (co-first author), Saiki S, Hatano T, Oji Y, Okuzumi A, Fujimaki M, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Hattori N.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 14 Pages: e0223113
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223113
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuroprotective effects of memantine via enhancement of autophagy. (2019)
  • Author(s): Hirano K, Fujimaki M, Sasazawa Y, Yamaguchi A, Ishikawa KI, Miyamoto K, Souma S, Furuya N, Imamichi Y, Yamada D, Saya H, Akamatsu W, Saiki S, Hattori N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 518 Pages: 161-170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multi-year Whole-Blood Transcriptome Data for the Study of Onset and Progression of Parkinson's Disease (2019)
  • Author(s): Valentine MNZ, Hashimoto K, Fukuhara T, Saiki S, Ishikawa KI, Hattori N, Carninci P.
  • Journal Title: Scientific Data Volume: 6 Pages: 20
  • DOI: 10.1038/s41597-019-0022-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] iPSC-based disease modeling for late onset neurodegenerative diseases using a chemical compound accelerating senescence. (2019)
  • Author(s): Takahiro Shiga, Sakura Miyoshi, Naoko Kuzumaki, Ke-ichi Ishikawa, Nobutaka Hattori, Hideyuki Okano, Wado Akamatsu
  • Organizer: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] iPSC-based drug screening for PARK9, a familial Parkinson’s disease with impaired autophagy (2019)
  • Author(s): Kei-ichi Tsukiboshi, Akihiro Yamaguchi, Kei-ichi Ishikawa, Kazuaki Kanai, Hideyuki Okano, Nobutala Hattori, Wado Akamatsu
  • Organizer: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of potential therapeutic agents for impaired mitophagy in Parkinson’s disease (2019)
  • Author(s): Akihiro Yamaguchi, Kei-ichi Ishikawa, Tsuyoshi Inoshita, Kahori Shiba-Fukushima, Yuzuru Imai, Hideyuki Okano, Nobutaka Hattori, Wado Akamatsu
  • Organizer: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ゾニサミドはパーキンソン病患者において脂肪酸β酸化を改善する (2019)
  • Author(s): 上野真一, 斉木臣二, 藤巻基紀, 竹重遥香, 波田野琢, 大山彦光, 石川景一, 山口昂大, 野尻宗子, 赤松和土, 服部信孝
  • Organizer: 第13回日本パーキンソン病・運動障害疾患学会
• [Remarks]
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/genome/info_index.html