2018 Fiscal Year Research-status Report
リソソーム分布制御に基づく新規オートファジー誘導機構の解明
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18K15464
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
笹澤 有紀子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20594922)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | オートファジー / ポリアミン / リソソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病(PD)は異常タンパク質蓄積を伴う神経細胞死を特徴とする神経変性疾患であり、現時点でも治療は内服・深部脳刺激などの対症療法に留まる。発症予防・進行抑制による根本治療が切望されており、その治療標的としてタンパク質分解系の一つであるオートファジーが注目されている。オートファジーにおけるリソソーム機能の重要性は自明だが、近年リソソームの細胞内分布もオートファジーを制御することが明らかとなった。しかしその機構の全貌は解明されていない。我々はPD患者血清中代謝産物を網羅的に解析し、ポリアミン代謝変動を見出した。ポリアミンは近年、マウス、ハエ、線虫においてオートファジーを誘導することで長寿に貢献する分子として注目されている。我々はポリアミンのオートファジー誘導メカニズムとしてリソソームを核近傍に移動させることを見出し、本年度はその分子メカニズムを解析した。まず、様々な細胞でポリアミンによるリソソーム分布変化/オートファジー誘導能を評価した結果、神経系の細胞でのみ活性を有することがわかった。そこで、ポリアミンが活性を示す細胞と示さない細胞を用いて、抗体アレイによりポリアミンの感受性規定因子を同定を行った。その結果、あるタンパク質の発現がその感受性に大きく影響を与えていることが明らかとなった。さらにそのタンパク質やその下流シグナルの阻害剤がポリアミンによるリソソーム分布変化/オートファジー誘導能の活性を抑制していることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
抗体アレイを用いた解析で、リソソーム分布変化に関わる新規シグナル伝達経路を同定しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はシグナル伝達経路の詳細な解析を行う。現在までに同定したタンパク質の下流シグナルによりタンパク質リン酸化が誘導されリソソーム分布変化が誘導されると想定されている。このため、質量分析によるリン酸化部位の同定、リン酸化部位の変異体を用いてその妥当性の検証を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
研究を進めていく上で必要に応じて執行したため当初の研究費の見込み額と執行額は異なったが、研究計画に変更はなく、前年度の研究費も含め、当初予定通りの計画を進めていく予定である。
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