Analysis of regulatory mechanisms on autophagy based on the lysosomal distribution.

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15464
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 笹澤 有紀子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20594922)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: リソソーム / オートファジー

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病(PD)は異常タンパク質蓄積を伴う神経細胞死を特徴とする神経変性疾患であり、現時点でも治療は内服・深部脳刺激などの対症療法に留まる。発症予防・進行抑制による根本治療が切望されており、その治療標的としてタンパク質分解系の一つであるオートファジーが注目されている。近年リソソームの細胞内分布がオートファジーを制御することが明らかとなったが、その機構の全貌は解明されていない。我々はPD患者血清中代謝産物を網羅的に解析し、ポリアミン代謝変動を見出した。ポリアミンは近年、マウス、ハエ、線虫においてオートファジーを誘導することで長寿に貢献する分子として注目されている。我々はポリアミンのオートファジー誘導メカニズムとしてリソソームを核近傍に移動させることを見出し、その分子メカニズムを解析した。ノックダウン実験により、あるタンパク質がリソソーム分布変化に関与すること、さらに、同タンパク質がリン酸化することを見出した。本年度は本分子のノックアウト細胞を樹立し、より詳細な検討を行った。Kinase inhibitor libraryを用いた解析によりそのKinaseの同定を試みた。数種のKinase inhibitor がポリアミンによるリソソーム分布変化を阻害したが、それらの共通標的を同定し、リソソーム分布に関与する分子のリン酸化を抑制することを見出した。
本成果により、リソソーム分布変化に関与するシグナル上流が明らかとなり、本経路はオートファジー関連疾患治療薬開発のための標的となりうる。

Research Products

• [Journal Article] BRUP-1, an intracellular bilirubin modulator, exerts neuroprotective activity in a cellular Parkinson's disease model. (2020)
  • Author(s): Kataura T, Saiki S, Ishikawa KI, Akamatsu W, Sasazawa Y, Hattori N, Imoto M.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/jnc.14997.
• [Journal Article] A metabolic profile of polyamines in parkinson disease: A promising biomarker. (2019)
  • Author(s): Saiki S, Sasazawa Y, Fujimaki M, Kamagata K, Kaga N, Taka H, Li Y, Souma S, Hatano T, Imamichi Y, Furuya N, Mori A, Oji Y, Ueno SI, Nojiri S, Miura Y, Ueno T, Funayama M, Aoki S, Hattori N.
  • Journal Title: Ann Neurol. Volume: 86 Pages: 251-263
  • DOI: 10.1002/ana.25516.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of topoisomerases as molecular targets of cytosporolide C and its analog. (2019)
  • Author(s): Otake K, Yamada K, Miura K, Sasazawa Y, Miyazaki S, Niwa Y, Ogura A, Takao KI, Simizu S.
  • Journal Title: Bioorg Med Chem. Volume: 27 Pages: 3334-3338
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroprotective effects of memantine via enhancement of autophagy. (2019)
  • Author(s): Hirano K, Fujimaki M, Sasazawa Y, Yamaguchi A, Ishikawa KI, Miyamoto K, Souma S, Furuya N, Imamichi Y, Yamada D, Saya H, Akamatsu W, Saiki S, Hattori N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 518 Pages: 161-170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.025.
  • Peer Reviewed