2019 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the molecular mechanism by which mitochondrial dysfunction leads to alpha-Synaclein aggregation
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18K15465
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
孟 紅蕊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90736498)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / α-synuclein / ミトコンドリア / CHCHD2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病(PD)は、中脳黒質ドーパミン神経脱落を特徴とする老人性神経変性疾患である。我々が同定した家族性PD原因遺伝子産物CHCHD2は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の機能調節に関与することが示唆される。CHCHD2変異PD患者脳組織において、広範囲に不溶性α-synuclein凝集物の集積が認められ、α-synucleinとCHCHD2との分子関係を解析した。CHCHD2 欠損および病因変異体を発現するショウジョウバエにα-synucleinを導入したPDモデルハエや、CHCHD2変異PD患者由来のiPS細胞では、α-synucleinタンパク質が蓄積し不溶性α-synuclein沈着の増加が観察された。CHCHD2欠損やCHCHD2変異体ハエモデルにα-synucleinを共発現させたところ、加齢依存的なドパミン神経の脱落増加、寿命短縮が観察された。さらに、ドパミン神経において、加齢依存的なCHCHD2のミトコンドリアの局在性の喪失が認められた。一方、ハエモデルではプロテアソーム活性の上昇がみられた。これは、オートファジー経路の障害を補完しているものと考えられた。本成果は、CHCHD2がPDの病因を考える上で重要なミトコンドリア因子であることを示唆し、さらにミトコンドリア異常がα-synucleinの凝集化を導く分子機序を解明する優れたモデル動物の作製につながった。
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[Presentation] Mutations of CHCHD2 accelerate α-synuclein aggregation, conferring a prion-like seeding property to α-synuclein2019
Author(s)
Meng H, Ikeda A, Nishioka K, Takanashi M, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Okuzumi A, Funayama M, Imai Y, Hattor N
Organizer
第42回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Analyses of CHCHD2 pathophysiology by human brain, iPSC and Drosophila model2019
Author(s)
Ikeda A, Meng H, Nishioka K, Takanashi M, Li Y, Yoshino H, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Okuzumi A, Mori A, Yamaguchi A, Nonaka R, Izawa N, Ishikawa KI, Saiki H, Morita M, Funayama M, Hasegawa M, Okano H, Akamatsu W, Imai Y, Hattori N
Organizer
第60回日本神経学会学術大会
