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2020 Fiscal Year Research-status Report

レトロマーを標的としたパーキンソン病治療戦略

Research Project

Project/Area Number 18K15468
Research InstitutionJikei University School of Medicine

Principal Investigator

坊野 恵子  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (20753320)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Keywordsパーキンソン病 / iPS細胞 / VPS35 / エンドソーム / レトロマー
Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病を始めとするプロテイノパチーにおいて,細胞内の異常タンパク質凝集が神経細胞の機能障害を引き起こすと考えられている.プロテイノパチーの病態において異常タンパク質の細胞内クリアランスが重要であるが,細胞内小器官'レトロマー'はエンドソーム輸送を制御する因子として知られ,パーキンソン病における治療ターゲットとなる可能性を秘めている.家族性パーキンソン病;PARK17の原因遺伝子はVPS35でありレトロマーのサブユニットタンパク質をコードしている.これまでの研究ではPARK17疾患特異的iPS細胞からドパミンニューロンを分化誘導するとコントロールと比較して疾患群ではアポトーシスが誘導されやすくドパミンニューロンの細胞数が減少する傾向にあった.iPS細胞から分化誘導したニューロンをライブイメージングで観察すると疾患群では初期および後期エンドソーム小胞の移動速度がともに低下し,エンドソーム小胞の分離および融合の頻度も低下していた.レトロマーの代表的な積荷タンパク質として知られるCI-MPR(cation-independent mannose 6-phosphate receptor)はパーキンソン病の病因タンパク質α-synucleinの代謝酵素であるカテプシンDをリソソームへ輸送する受容体であるが,疾患由来グリア細胞におけるCI-MPR局在は疾患群でゴルジ体近傍に貯留する傾向がありCI-MPR輸送障害が生じている可能性が示唆された. また疾患由来ドパミンニューロンを固定し細胞質のα-synuclein輝度値を測定したところ疾患群で優位に高かった.これらの結果からVPS35変異は初期および後期エンドソーム小胞の輸送,分離,融合を阻害し,α-synuclein蓄積亢進に関与している可能性が示唆された.本研究成果はMolecular Brain誌に掲載された.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2020年度は疾患iPS細胞由来ニューロンの解析を行い,in vitroでのライブイメージングおよび固定細胞の免疫染色を行い検証した.概ね順調に進展している.

Strategy for Future Research Activity

引き続き疾患由来iPS細胞から分化誘導したニューロンをレトロマー機能障害モデルとして用い,細胞内輸送に関わる小器官のin vitroライブイメージングおよび免疫染色での検証を進める.

Causes of Carryover

iPS細胞からドパミンニューロンへの分化誘導効率を上昇させる必要があり,主に培養試薬購入に用いる.

  • Research Products

    (1 results)

All 2020

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results)

  • [Journal Article] Endosomal dysfunction in iPSC-derived neural cells from Parkinson's disease patients with VPS35 D620N2020

    • Author(s)
      Keiko Bono, Chikako Hara-Miyauchi, Shunsuke Sumi, Hisayoshi Oka, Yasuyuki Iguchi, Hirotaka James Okano
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 13 Pages: 137 (1-15)

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00675-5

    • Peer Reviewed / Open Access

URL: 

Published: 2021-12-27  

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