2023 Fiscal Year Annual Research Report
Cell biological analysis of VPS35 mutation using iPSCs
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18K15468
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
坊野 恵子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (20753320)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / VPS35 / iPS細胞 / レトロマー / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病を始めとする病因タンパク質の異常蓄積により発症する疾患ではタンパク質の細胞内クリアランスが重要である．家族性パーキンソン病PARK17は細胞内輸送を担うレトロマーの構成因子であるVPS35のD620N変異によって発症する．VPS35はエンドソーム輸送に関わるタンパク複合体レトロマーを構成する因子で，エンドソーム膜上に局在しエンドソーム小胞の輸送や分離を制御している．ヒト患者由来iPS細胞から分化誘導したドパミンニューロンの解析では疾患群で初期および後期エンドソーム小胞の輸送速度が低下，小胞の分離・融合が阻害され，パーキンソン病の病因タンパク質であるα-synucleinの細胞内蓄積が亢進していた．VPS35 D620N変異によりエンドソーム機能不全が生じα-synucleinの細胞内クリアランスが低下している可能性が示唆された．
近年，小胞体などの隔離膜を起源とする古典的オートファジーに対し，ゴルジ体を起源とする新規オートファジーの存在が明らかになった．VPS35は新規オートファジー開始分子のRab9と共局在している点に着目した．マウス線維芽細胞及びヒトiPS細胞由来ドパミンニューロンの解析から，疾患群では新規オートファジー由来オートファゴソーム形成が阻害されていた．疾患群ではエストロゲン投与によって新規オートファジー障害が改善し，これらのエストロゲン作用は古典的オートファジーに関与するATG5の発現抑制には影響されない一方，新規オートファジーに必須のタンパク質であるRab9やWipi3の発現抑制により改善効果が失われることを確認した．これまでの臨床研究から女性ホルモンのエストロゲンがパーキンソン病の発症や進行を抑制することが示唆されていたが，パーキンソン病モデル細胞においてエストロゲンが神経保護作用を有することを確認出来た．
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