2019 Fiscal Year Research-status Report
ヒト死後脳を用いた統合失調症の病態メカニズムとスフィンゴ脂質の関連の解明
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18K15501
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
江崎 加代子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (20744874)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 精神疾患 / 統合失調症 / 死後脳 / スフィンゴ脂質 / 脂質生化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症は、人口の約１％という高頻度で発症する精神疾患である。統合失調症の病態にスフィンゴ脂質が関与する可能性が複数の臨床研究によって示唆されているが、詳細なメカニズムは不明である。統合失調症患者死後脳を用いた脂質解析の結果、脳梁で一部のスフィンゴ脂質含量が低下しており、一方で前頭葉では変化がなかった。さらに、脳梁においてスフィンゴ脂質代謝関連遺伝子の発現上昇が認められた。
これまでにスフィンゴ脂質代謝への向精神薬の影響を検討するため、向精神薬クロザピンを投与したマウスの脳組織の脂質分析を行ってきたが、本年度はさらに、代表的な統合失調症治療薬であるハロペリドールとリスペリドンについても検討を行った。その結果、統合失調症患者脳梁で低下していたスフィンゴ脂質の含量は、これら2種類の向精神薬の長期投与（4週間）の影響を受けなかった。これらのことから、統合失調症患者脳梁でみられたスフィンゴ脂質の含量変化は向精神薬の影響である可能性が低いと考えられる。また、脳梁で発現変化が見られたスフィンゴ脂質代謝関連遺伝子について前頭葉のサンプルでの発現解析を行った。すると、脳梁で遺伝子発現変化がみられた4遺伝子のうちの3遺伝子は、前頭葉でも発現上昇していた。また、統合失調症患者の脳組織サンプルでは対照群に比べて有意にRNA Integrity Number (RIN)値が低かったことから、脳梁および前頭葉中の遺伝子発現とRIN値の相関解析を行ったところ、脳梁では有意な相関はみられなかったが、前頭葉でRIN値と有意な相関があった。そのため、統合失調症患者前頭葉におけるスフィンゴ脂質代謝関連遺伝子の発現変化は低RIN値およびそれに関連する現象が引き起こした可能性が示唆された。本年度はこれらの研究成果をまとめた論文を投稿し、国際誌Schizophrenia Bulletinにおいて受理された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は代表的な統合失調症治療薬の長期投与後にマウスの脳組織の脂質分析を行い、スフィンゴ脂質代謝への向精神薬の影響を検討した。さらに、前頭葉のスフィンゴ脂質代謝関連遺伝子について遺伝子発現解析も行った。本年度は論文執筆および査読者コメントに対応するための実験を優先したことから、研究計画に少し遅れを生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、スフィンゴ脂質受容体の外因性リガンドについて血液脳関門通過能の評価を行い、実験に用いる外因性リガンドの候補を絞り込む。さらに、受容体の外因性リガンドをマウスに投与した後、脳組織を用いて受容体下流シグナルの生化学的分析を行い、リガンド投与マウスにおける表現型のメカニズムを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
本年度は論文執筆および査読者コメントに対応するための実験を優先したことから、研究計画に少し遅れが生じた。また、来年度はさまざまな外因性リガンドを購入して血液脳関門通過能の評価を行う予定であり、試薬購入費が高額になる予定である。
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