2020 Fiscal Year Research-status Report
ヒト死後脳を用いた統合失調症の病態メカニズムとスフィンゴ脂質の関連の解明
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18K15501
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
江崎 加代子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (20744874)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脂質生化学 / スフィンゴ脂質 / 精神疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の前年度までの研究によって、統合失調症患者死後脳の白質（脳梁）においてスフィンゴ脂質の一種であるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の含量が有意に低下しており、さらにS1P受容体の遺伝子発現が増加していることが明らかになった。本年度はこれらの研究成果をまとめた論文が国際誌Schizophrenia Bulletinにおいて受理、そして出版された。
上記の研究成果から統合失調症の病態メカニズムにS1P受容体を介したシグナル経路が関与することが示唆された。そこで、薬理学的精神疾患モデルマウスにS1P受容体の外因性リガンドを投与して精神疾患様行動異常への効果を評価した。すると一部の外因性リガンドが精神疾患様行動異常抑制効果を示すことを明らかにした。また、以前の研究において、C3H系統（以後C3）マウスはC57BL/6系統（以後B6）マウスよりも有意に低い程度のプレパルス抑制機能（PPI）を示すことが報告されている。そこで、C3にS1P受容体外因性リガンドを投与することでPPIの上昇効果がみられるか検討を行った。しかしながら予備実験においてC3がB6よりもPPIが低いという現象を再現できなかった。原因としては、マウスの系統によるPPIの比較を行った研究ではC3マウスの対照としてC57BL/6N系統が用いられていたが、今回の実験ではC57BL/6J系統を用いていたことが考えられる。今後C57BL/6N系統を用いて実験計画を立て直し、マウス系統におけるPPIの比較を行う予定である。さらに、銅キレーターCuprizoneの投与による精神疾患モデルマウスでは脳内S1P含量の低下が報告されている。そこで、行動試験に用いた薬理学的精神疾患モデルマウスの脳においてS1P含量の変化が起きているのか明らかにするため、数種の薬理学的精神疾患モデルの脳組織についてサンプリングを行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
本年度はマウスの系統によるPPI等の精神疾患様行動異常などの表現型の違いに着目し、それらをS1P受容体外因性リガンドで改善できるか検討する実験に着手した。系統によるPPIの変化については先行研究を再現することができず、その原因として実験に用いたマウスの系統が先行研究と異なったことが考えられた。また、S1P受容体外因性リガンドの投与によって精神疾患様行動異常の改善効果がみられた薬理学的精神疾患モデルマウスについて脳内S1P含量を検討する実験にも着手した。本年度は新型コロナの感染拡大による長期にわたる出勤禁止や研究施設の利用停止などが生じたため研究計画が大幅に遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、薬理学的精神疾患モデルマウスの脳内S1P含量を測定し、モデルマウスの精神疾患様行動異常の惹起メカニズムにS1P受容体を介したシグナル経路が関与するのか明らかにする。さらに、マウス系統によるPPIの差について評価し、それらをS1P受容体外因性リガンドが改善するのか評価する。
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| Causes of Carryover |
2020年度は新型コロナの感染拡大による長期にわたる研究施設の利用停止などが生じたため研究計画が大幅に遅れた。来年度はさまざまな外因性リガンドを購入して精神疾患様行動異常に対する薬剤効果の評価を行う予定であり、試薬購入費が高額になる予定である。
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| Remarks |
(1) 2020年4月29日理化学研究所プレスリリース
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