核磁気共鳴計測を用いた治療抵抗性統合失調症におけるクロザピン忍容性指標の探索

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15514
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 諏訪 太朗 京都大学, 医学研究科, 助教 (10518153)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: クロザピン / clozapine / 治療抵抗性統合失調症 / NMR

Outline of Annual Research Achievements

治療抵抗性統合失調症に対し、抗精神病薬クロザピンの有効性は広く知られている。しかしクロザピンの投与初期には顆粒球減少、流涎、発熱などの副作用が出現しやすく、副作用を理由として導入1年以内にクロザピンの投与中止を余儀なくされる例は導入例全体の12％程度に上る。
本研究は血清からクロザピンの副作用の発生を予測し、クロザピンの導入・再投与の安全性を高めるバイオマーカーの確立を目指すものである。治療抵抗性統合失調症患者のクロザピン導入前および導入後初期の血清を核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance:NMR）計測し、その解析には、特定の物質に着目せず、「NMR信号をひとつの物性値として解析する」独自の手法を用いる。
本研究は多施設縦断研究であり、3年間で100例の検体の収集を目標とする。クロザピン治療の対象となった治療抵抗性統合失調症患者のクロザピン導入前および導入初期の血清を採取し、血清のNMR計測によって得られたデータを独自の手法により解析する。後の臨床データに基づいて症例を、①副作用によりクロザピンの投与を中止した患者群(中断群)、②投与を継続した患者群(継続群)の2群に振り分ける。なお、副作用以外の理由で投与を中止した群は脱落として取り扱う。その上で全ての副作用を理由とした服薬中止を予測できるか、5例以上出現した副作用についてはその副作用に限定した予測が出来るかについて、血清のNMR信号の推移から予測可能であるかどうかを検討する。
現在までにクロザピンを導入された20例の検体収集を終えており、1例についてはNMR信号の解析の解析を終えている。現在残りの19例分の解析準備を進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当研究は京大病院ならびに協力医療機関に入院した治療抵抗性統合失調症患者のうち、20歳以上65歳未満で本人もしくは代諾者の書面による同意が得られた症例を対象としている。血清採取は、１）クロザピン導入前1週以内の採血時、２）クロザピン導入後の定期採血時(1、2、5週後)の計4回行い、クロザピン導入から1年後まで、評価尺度、副作用、併用薬剤、中断の有無とその理由、について情報を収集する。
令和2年度は20症例の検体と臨床情報の収集を行う予定であったが、実際に収集が完了したのは15症例に留まった。原因としては連携施設を含め、クロザピン導入症例数が事前予測よりも少なかったことが挙げられる。また、クロザピン導入を行う症例は重症例が多く研究参加への同意が得られなかった症例が複数存在したことも影響している。加えて日本医科大の磁気共鳴分析室のリニューアルが遅延したことによってNMR測定が行えず、進捗状況は予定よりもやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度前期には日本医科大学でのNMR計測が可能となる見通しであり、検体収集が完了した20症例について、NMR信号データを取得し臨床情報とあわせて当初の目的であるクロザピン中断の予測可能性と特定の副作用の出現予測について検討を行う。年度後半には国内の学会で結果の報告を行う予定である。

Causes of Carryover

NMR計測を行う日本医科大学において、磁気共鳴分析室のリニューアルがコロナウイルス感染拡大の影響で遅延し、令和2年度中のNMR計測が行えなくなった。そのため予定していたNMR計測のための支出を行わなかったことが次年度使用額の発生に繋がっている。
令和3年度前期には日本医科大学でのNMR計測が可能となる見通しであり、献体の輸送費と信号測定の費用が発生する予定である。