2018 Fiscal Year Research-status Report
Sex differences in opioid receptor function and brain region-specific processing
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18K15532
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
森屋 由紀 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (50783528)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | メタンフェタミン（METH） / オピオイド受容体 / 行動感作（逆耐性現象） / 雌雄差 / ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、性差の観点から薬物依存症におけるオピオイド神経伝達系の役割を明らかにすることを目的とし、ストレス応答や疼痛・鎮痛において重要な役割を果たす、オピオイド受容体に着目し、依存性薬物への感受性が増大する逆耐性現象の関与を行動感作の実験により検討した。逆耐性現象は、薬物依存患者が一旦薬物を断った後、再燃を引き起こす要因の一つとして、非常に重要な問題である。一方、これまでの薬物依存研究やストレス研究は女性（雌性）の性周期により研究結果の解釈が複雑になるという理由で、ほとんどが男性（雄性）を対象に行われてきた。性差をふまえた精神疾患の病態や治療法に関する研究が急務とされているにもかかわらず、雄性のみを対象としたこれまでの研究デザインでは限界があり、性差を考慮した精神疾患の神経科学的なメカニズムをモデルマウスを用いて明らかにし、それにもとづく新たな治療アプローチが必要とされている。
そこで本年度は、メタンフェタミン(methamphetamine; METH)1mg/kgを6日間投与したμ、δ、κオピオイド受容体欠損マウス(以下、METH慢性投与マウス)と野生型マウス、及びコントロール（生理食塩水を6日間連続投与）マウスに8日間の休薬期間を設け、再びMETHを投与し移所運動量（行動感作の有無）を成体の雌雄両性で評価した。
結果、野生型マウスや他のオピオイド受容体欠損マウスでは休薬期間中にも感受性亢進が進行するが、μオピオイド受容体ホモ欠損マウスでは雌雄ともに進行しなかった。さらに、δオピオイド受容体ヘテロ欠損マウスにおいて、雄マウスは雌マウスより行動感作形成が増強していた。以上のことより、μオピオイド受容体が完全に欠損していることでMETHによる再燃を阻害した可能性が高い。δオピオイド受容体ヘテロ欠損マウスでのみMETH感受性の雌雄差が確認できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今回の実験結果から、両性μオピオイド受容体ホモ欠損マウスでのみMETHによる再燃が他のマウスより減少していることが示され、METHによるにおける行動感作形成と再燃にμオピオイド受容体が関与している可能性が明らかとなった。
各オピオイドの機能を詳細に解明する必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
μオピオイド受容体が完全に欠損していることでMETHによる行動感作を阻害した可能性が高いことから、現在、野生型マウスを用いて休薬期間中に選択的オピオイド受容体調節薬を投与した検討を行っている。
更に、メタンフェタミン以外の依存性薬物においても検討を始めている。
今後は詳細な分子メカニズムを解析する必要がある。
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| Causes of Carryover |
研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行したため当初の見込み額と執行額は異なったが、研究計画に変更はなく、前年度の研究費も含め、次年度も予定通り実験を行っていく。平成30年度の研究結果より、μオピオイド受容体が完全に欠損していることでMETHによる行動感作を阻害した可能性が高いことから、次年度は、野生型マウスを用いて休薬期間中に選択的オピオイド受容体調節薬を投与した検討を当初予定していた計画に追加し実施する。
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