2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of PET probes for visualization of neurodegenerative process
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18K15538
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
原田 龍一 東北大学, 医学系研究科, 助教 (60735455)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 放射性医薬品 / PETプローブ / タウ / アストロサイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タウイメージングは病態解明・治療薬のサロゲートマーカーとしての期待が高いが、臨床で使用していくには依然重大な未解決問題が残されている。申請者らがタウPETプローブとして開発した18F-THK5351はタウ病変以外への結合の標的がモノアミンオキシダーゼB (MAO-B)であることを突き止め、PETシグナルにおける寄与が大きいことを明らかにした。すなわち、18F-THK5351 PETはタウ病変とアストログリオーシス( = MAO-B)の両者を検出しており、タウ病変を選択的に検出できない。ヒトにおける神経回路破綻機序の解明にはタウ病変と（アストロ）グリオーシスを個別にかつ縦断的に追跡できる画像化技術が必要である。そこで、本研究では18F-THK5351をリード化合物として結合選択性を改良することでタウ病変、アストログリオーシスにそれぞれ選択的なPETプローブを開発することを目的とする。
候補化合物を合成し、MAO-Bおよびタウに対してスクリーニングを実施し、ヒット化合物SMBT-1を見出した。[18F]SMBT-1はMAO-Bに対して可逆的な結合性を示し、ミスフォールディング蛋白質であるタウ、アミロイドやMAO-Aなどへの結合はないことが確認された。また、正常マウスを用いた脳移行性評価ではTHK-5351よりも高い高い脳移行性を示し、優れた薬物動態を示した。一方、タウに選択的なPETプローブに関してもMAO-Bおよびタウに対してスクリーニングを実施し、タウに選択的な新規構造を有するヒット化合物STT-1を同定した。[18F]STT-1はAD脳切片においてもタウに対して選択的な結合性を示し、またマウスにおいても高い脳移行性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目的であるアストログリオーシスに多く発現するMAO-B選択的なPETプローブおよびタウに選択的なPETプローブの臨床評価候補化合物が同定できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
[18F]SMBT-1の臨床応用に向けた標識合成の最適化を行う。また、[18F]STT-1に関して標識合成の最適化を行い、薬理特性の詳細を検討していき、臨床評価用化合物を決定する。
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| Causes of Carryover |
予想以上にリード化合物の合成と同定に時間がかかったため。
これまでの研究でリード化合物は同定できたため、臨床評価候補化合物・前駆体をより大きなスケールで合成するための試薬、溶媒、カラムなどの消耗品に使用する。
また、成果発表のために使用する。
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[Journal Article] Neuroimaging-pathological correlations of [18F]THK5351 PET in progressive supranuclear palsy.2018
Author(s)
Ishiki A, Harada R, Kai H, Sato N, Totsune T, Tomita N, Watanuki S, Hiraoka K, Ishikawa Y, Funaki Y, Iwata R, Furumoto S, Tashiro M, Sasano H, Kitamoto T, Kudo Y, Yanai K, Furukawa K, Okamura N, Arai H.
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Journal Title
Acta Neuropathol Commun.
Volume: 6
Pages: 53
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Involvement of the Precuneus/Posterior Cingulate Cortex Is Significant for the Development of Alzheimer's Disease: A PET (THK5351, PiB) and Resting fMRI Study.2018
Author(s)
Yokoi T, Watanabe H, Yamaguchi H, Bagarinao E, Masuda M, Imai K, Ogura A, Ohdake R, Kawabata K, Hara K, Riku Y, Ishigaki S, Katsuno M, Miyao S, Kato K, Naganawa S, Harada R, Okamura N, Yanai K, Yoshida M, Sobue G.
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Journal Title
Front Aging Neurosci.
Volume: 10
Pages: 304
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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