2019 Fiscal Year Research-status Report

Development of Radio-Theranostics molecular probes for prostate cancer

Research Project

Project/Area Number	18K15566
Research Institution	Kyoto Pharmaceutical University
Principal Investigator	屋木祐亮京都薬科大学, 薬学部, 研究員 (90802207)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords	ラジオセラノスティクス / PET / SPECT / 前立腺がん / ウレア誘導体 / ユニットカップリング型プローブ
Outline of Annual Research Achievements	本研究の目的は、前立腺がんのRadio-Theranostics（放射性同位元素（RI）を用いた診断と治療の融合）を目的とした分子プローブの創製とその高度化利用にある。そして、前立腺がんに対する診断と治療を一体ととらえ、シームレスな画像診断から治療へのワークフローを構築するために、組み替え可能なユニット（標的認識、リンカー、シグナル放出）を有するユニットカップリング型分子プローブ創製法を利用した前立腺がんRadio-Theranosticsプローブの開発を計画した。今年度は、上原記念生命科学財団の海外留学助成（ポストドクトラルフェローシップ）に採択され、ドイツのヴュルツブルク大学病院へ研究留学を行ったため、今年度は科研費を執行して本研究を進めることが困難であった。そこで、研究期間の延長申請し、承認されたため、2021年度まで本研究を進める。今年度行う予定であったウレア誘導体Aの阻害活性評価を来年度行う。さらに、インビトロ評価と同時にモデル動物の作製と放射性標識の検討そして放射性標識体を担癌モデル動物へ投与及びPET・SPECT撮像を行い、腫瘍集積性及び腎臓集積性を確認し、イメージングプローブとしての可能性を評価すること目標にする。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 今年度は、上原記念生命科学財団の海外留学助成（ポストドクトラルフェローシップ）に採択され、ドイツのヴュルツブルク大学病院へ研究留学を行ったため、今年度は科研費を執行して本研究を進めることが困難であった。よって前述の理由により、本研究はやや遅れていると考えている。しかし、本研究は研究期間を1年間延長し、今年度行う予定であった化合物スクリーニングを来年度行う計画で進めていく。そして、残り2年間研究を行うことができるため、本研究はこれまでの予定通り進められると考えている。
Strategy for Future Research Activity	今年度予定していた以下の候補化合物の評価及びインビボスクリーニングを来年度進めていく。また、来年度及び再来年度で以下のスクリーニングを完了し、最適な分子プローブの選出を行う。候補化合物は放射性同位体を用いた結合阻害実験にて阻害活性を測定する。そしてより有望な化合物に関して、担癌モデル動物を作製し、PSMA発現腫瘍への集積性、血液腫瘍比、肝臓腫瘍比、腎臓腫瘍比を指標にさらなるプローブの選定を行う。既報のプローブにおいて腎臓への集積が問題となることが予想されている。そこで腎臓への集積低下を期待できるリンカー部位はリンカーのみを別途数種合成し、刷子縁膜酵素を用いたインビトロ評価及び正常マウスを用いたインビボ評価によって検討する。そこで見出されたリンカーを実際に非対称ウレア化合物に導入し、得られた候補化合物の結合阻害実験を進めると同時に、放射性標識（Ga-68, In-111）を行う。標識体を担癌モデル動物へ投与及びPET・SPECT撮像を行い、腫瘍集積性及び腎臓集積性を確認し、イメージングプローブとしての可能性を評価すること目標にする。もし、イメージングプローブとして有望な化合物を見出すことに成功すれば、引き続き治療用核種（Y-90, Lu-177）に置き換え、担癌モデル動物へ投与し、腫瘍集積性や腎臓集積性、そして腫瘍縮小度を確認し、セラノスティクスプローブとしての有用性も評価する。
Causes of Carryover	今年度は、上原記念生命科学財団の海外留学助成（ポストドクトラルフェローシップ）に採択され、ドイツのヴュルツブルク大学病院へ研究留学を行ったため、今年度は科研費を執行して本研究を進めることが困難であった。そこで、研究期間の延長申請し、承認されたため、2021年度まで本研究を進める。今年度行う予定であったウレア誘導体Aの阻害活性評価を来年度行う。さらに、インビトロ評価と同時にモデル動物の作製と放射性標識の検討そして放射性標識体を担癌モデル動物へ投与及びPET・SPECT撮像を行い、腫瘍集積性及び腎臓集積性を確認し、イメージングプローブとしての可能性を評価すること目標にする。使用計画としては主にインビトロ評価のための消耗品及び担癌モデル動物作製のための細胞及び動物を購入する。また、放射性標識を行うための放射性同位体も購入を検討する。