膠原病モデルマウスの放射線に対する高感受性に薬剤が与える影響の検討

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15581
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 赤松 妃呂子 (須藤妃呂子) 山形大学, 医学部, 助教 (10611981)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 放射線感受性 / 関節リウマチ / 膠原病

Outline of Annual Research Achievements

膠原病患者に対する放射線治療では有害事象の増加が示唆されている。本研究では自己免疫疾患モデルマウスにおいて、放射線照射に対する有害事象の定量的な検討を行い、その修飾因子として薬物が与える影響を検討を行う。当研究室にて関節炎を高頻度に自然発生する系統のモデルマウス(McH-lpr/lpr-RA1)を用いた先行研究においても、放射線照射に対する皮膚・肺の有害事象の増加を認めた。この本研究では2019年8月よりMcH-lpr/lpr-RA1凍結胚を融解し、繁殖を継続している。近年、難治性関節リウマチに対する生物学的製剤の有効性が示されている。研究計画ではインフリキシマブの投与を予定していたが、予算内での調達が困難であった。一方でMcH-lpr/lpr-RA1に対する抗マウスIL-6受容体抗体の関節炎発症抑制効果が報告されており、抗マウスIL-6受容体抗体（MR16-1）へ薬剤を変更した。

McH-lpr/lpr-RA1に片肺照射３０Gy単回照射後にMR16-1の腹腔内投与を7週間継続し、コントロール群には同容量のリン酸緩衝液（PBS）を腹腔内投与した。片肺照射後1日、2週間、4週間に肺の組織標本を採取し、薬剤による放射線障害への影響を検討したが、各群ともに放射線照射による放射線肺障害を示唆する所見を指摘できなかった。また、晩期有害事象の評価を行うために照射後26週まで実験を継続する予定としている。放射線肺障害の所見を指摘できなかった理由として、標本作成のタイミングや検査方法が考えられ、今後は追加検討を行いたいと考えている

また、関節リウマチの治療に広く用いられるメトトレキサート（MTX）をMcH-lpr/lpr-RA1マウスに投与したが、足関節の病理組織学的評価で明らかな炎症細胞の浸潤を指摘できず、投与容量や評価方法について再検討を要すると考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

実験計画でインフリキシマブ投与後の関節リウマチモデルマウスへの放射線照射を予定していたが、予算内での薬剤調達が不可であったため、投与する薬剤を抗マウスIL-6受容体抗体（MR16-1）に変更の上、実験計画を再作成したために実験の実施が遅延した。

Strategy for Future Research Activity

抗マウスIL-6受容体抗体（MR16-1）に薬剤を変更の上、関節リウマチモデルマウスの片肺へ照射実験を実施した。現在、放射線照射による早期有害事象の評価のためにマウス肺の病理組織学的評価を行ったがHE染色では有意な炎症細胞浸潤は観察されず、免疫組織学的評価やPCR検査にて軽微な変化について追加検討を加えたいと考えている。また、晩期有害事象は照射後26週以降に肺組織標本を採取する予定としている。

Causes of Carryover

実施計画の遅延により、実験期間を1年延長を要し追加検討を行うため、次年度の追加検討のための物品購入や動物実験に係る経費が必要となった。