Elucidation of TRPM2-mediated pathogenesis of radiation-induced myelosuppression

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15644
• Research Institution: Teikyo Heisei University
• Principal Investigator: 石橋 正祥 帝京平成大学, 薬学部, 助教 (80771534)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: TRPM2 / 骨髄抑制 / 放射線 / マウス / 抗がん剤 / ドキソルビシン

Outline of Annual Research Achievements

がん治療における放射線照射や抗がん剤投与による骨髄抑制は重要な有害事象の1つである。TRPM2は活性酸素感受性カルシウムイオン透過チャネルであり、活性化に伴い細胞死を誘導することが知られている。放射線は、細胞内での活性酸素種の産生や直接のDNA傷害によってTRPM2を活性化させることが知られているが、放射線による骨髄抑制とTRPM2の機能の関連は明らかとなっていない。申請者は、2018年度にマウスに対して放射線照射を行い、骨髄抑制を誘発した。骨髄毒性はCFU-GMコロニーアッセイにて評価した。1 Gy照射24時間後のマウスにおいてCFU-GMコロニー数が減少したが、野生型（WT）、TRPM2欠損型（TRPM2KO）マウスの間に差が認められなかった。また、照射線量を変更して検討したが、WTとTRPM2KOマウスの間に差は認められなかった。これらの結果から、放射線照射によるマウスの骨髄抑制の発現において、TRPM2の機能が関連する可能性が低いと考えられた。そこで動物等の研究資源の使用を最小限にするために方針の転換を要すと考え、2019年度は細胞内にて活性酸素を産生することが知られているドキソルビシン（DXR）による骨髄抑制とTRPM2の関連を検証した。DXR投与によって骨髄抑制を誘導し、CFU-GMコロニー数の減少を観測したが、WT、TRPM2KOマウスの間に差は認められなかった。これらの結果より、放射線照射、DXRによる骨髄抑制の発現にTRPM2チャネルは寄与している可能性が低いとの結論に至った。しかし、本研究の過程で、vitroにおいてDXRが過酸化水素によるTRPM2チャネルの反応を増強させることが示唆された。このことは、DXRによる薬効や有害事象の発現機構の解明において、TRPM2チャネルを標的分子として検証する上で有用な情報であると考えられる。