2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of PET probes for HDAC6 imaging
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18K15655
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
多胡 哲郎 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50780649)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 放射性医薬品 / 核医学 / PET / イメージング / HDAC6 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症は、それぞれα-シヌクレインやTDP-43といった蛋白質からなるユビキチン陽性封入体の形成を病理学的特徴としている。一方、ヒストンデアセチラーゼ6（HDAC6）という蛋白質はヒストンの脱アセチル化を担う酵素群の一員であるが、別の機能としてポリユビキチン化された蛋白質をアグリソームに運ぶ役割を有する。近年の研究から、HDAC6は上記ユビキチン陽性封入体の形成にかかわり、病変内に集積していることが明らかとなった。本研究課題では、陽電子断層撮像法（PET）によるユビキチン陽性病変イメージングのための脳内HDAC6イメージングプローブ開発を目的とする。PETによるHDAC6イメージング技術は、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症の発症機序の解明や、新規治療薬の開発にも応用できる可能性がある。
昨年度は脳内移行性が報告されているピリミジン誘導体のHDAC6選択的阻害剤について、そのベンゼン環への直接18F-標識を試みたが、前駆体の合成が難しく達成できなかった。そこで今年度は別のHDAC6選択的阻害剤であるテトラヒドロキノリン誘導体の18F-標識合成法の確立を行った。非標識標品は市販試薬から2段階で合成できた。さらにボロン酸エステル化前駆体についても市販試薬から2段階で合成できた。合成した前駆体を使用し、銅触媒を使用した18F-標識化反応の検討を行ったところ、触媒としてCu(OTf)2(py)4、18F-溶出試薬としてTBAOTf、溶媒としてDMAを使用した条件で、約70%の18F-標識率を得られた。続くヒドロキサム酸化反応条件の検討の結果、固相抽出により銅触媒を除くことで高い変換効率を得られることが分かった。最終的に自動合成装置を使用し、目的とする18F-標識体を得ることができた。
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