2019 Fiscal Year Research-status Report
Schaaf-Yang症候群の発症メカニズム解明と治療法開発
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18K15682
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
根岸 豊 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (40798344)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Schaaf-Yang症候群 / MAGEL2 / Prader-Willi症候群 / CRISPR/Cas9 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的はSchaaf-Yang症候群(SYS)の臨床像、発症メカニズムを解明することである。本疾患はMAGEL2の短縮型変異が原因とされているが、我々は短縮型変異が単純な機能喪失ではなく、機能亢進型変異であるとの仮説を立てた。
仮説を検証するため、CRISPR/Cas9システムを使用し、父由来Magel2の1690番～1924番の235塩基欠失をフレームシフトで有するモデルマウスの作成に世界に先駆けて成功した。次に、in situ ハイブリダイゼーション法によって脳におけるMagel2のmRNAの発現分布を調べた。その結果、モデルマウスでは野生型と同様にMagel2 mRNAは視床下部の室傍核や視交叉上核に発現しており、我々のモデルマウスでも脳における発現が保たれていることを証明できた。モデルマウスは新生児期では野生型に比べて有意に低体重であったが、生後4,8週ではキャッチアップがみられ、主に乳児期のみに哺乳不良が認められるSYSのヒトでの表現型を部分的に呈していた。しかし、ヒトで報告されている関節拘縮などの重度な表現型を示すことができなかった。SYSでは自閉スペクトラム症の合併も多く、現在は行動解析などの長期観察における表現型解析を行っている。
また、国内のSYS患者6例の表現型の詳細をまとめ、学術論文として発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々はCRISPR/Cas9システムを用いて世界に先駆けて、ヒト患者のモデルとなるフレームシフト変異によるモデルマウスの作成に成功し、表現型の一部を再現できた。新しいモデルマウスはSchaaf-Yang症候群の病態解明に重要な役割を果たすことが期待できると考えられ、現時点で本研究は概ね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今のところ我々のモデルマウスでは、ヒトにおけるSYSの表現型の一部しか示せておらず、アンチセンス核酸療法の実験を行っても効果判定が難しい。行動解析などの長期観察を行い、表現型について解析予定である。
さらに、日本人患者の集積を進め、遺伝型表現型連関を明らかにし、SYSの臨床症状の全貌の解明を予定している。
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| Causes of Carryover |
国内における学会発表について旅費を用いずに参加することができ、また、中止になった学会もあり、次年度使用額が生じた。生じた次年度使用額は次年度における旅費として使用する 予定である。
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