2021 Fiscal Year Research-status Report
エピジェネティック制御機構破綻による小児AML発症機構の解明と新規治療薬の開発
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18K15687
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
山本 将平 東海大学, 医学部, 准教授 (90439480)
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2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / 骨髄繊維症 / エピジェネティック変異 / ASXL1遺伝子変異 / JAK2V617F |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Additional sex combs like1(ASXL1)遺伝子変異は骨髄異形成症(MDS)などの血液疾患の要因である。我々は、変異型ASXL1がポリコーム複合体PRC1の機能を抑制することにより遺伝子発現に異常を来すことがMDSの発症原因であることを明らかにした。さらにJAK2V617F(MDS/PMFの原因遺伝子として知られている)などの付加的な異常によって予後不良となる。ASXL1変異がJAK2V617Fに及ぼす機序を解明し、MDS患者に対する新規薬剤開発(分子標的治療薬など)につなげるべく本研究を提案した。ヒト急性骨髄性白血病 (AML)において ASXL1変異およびJAK2V617Fを有する患者の予後は不良である。Asxl1+/-マウスと、JAK2V617Fトランスジェニッ ク (JAK2V617FTg)マウスの2重変異(Asxl1+/-, JAK2V617FTg)マウスは同様にAMLを発症し、より重篤な表現型を呈した。さらにAsxl1+/-, JAK2V617FTgマウスは出生後早期に本態性血小板血症及び骨髄繊維症を認めた。前駆細胞であるBUF-E、CFU-E、CFU-MKはいずれも増加しており、ASXL1変異がJAK2V617Fと強調して骨髄繊維化を増強させると考えた。更に、新規治療薬開発のため、JAK2阻害薬、BAP1阻害薬などの候補薬剤を腹腔内投与し効果判定を行い、JAK2阻害薬の投与によって生存期間の延長が得られることを確認した。2重変異(Asxl1+/-, JAK2V617FTg)マウスはヒストンH3のK4のメチル化が、Asxl1+/-マウスと比較してさらに阻害されていた。このことがより重篤な表現系を示す原因であると考えた。また、新たにDNAメチル化阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤が効果的であることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の仮説通りエピジェネティック制御機構の破綻がより重篤な血液悪性疾患の発症に関連することを確認し、更にはその前段階として本態性血小板血症および 骨髄線維症の発症が関与していることを示した。薬剤の効果判定による新規薬剤開発とその効果機序を明らかにする必要があるが、HDAC阻害剤、レナリドミドの有効性の確認と、各薬剤の作用機序を明らかにする必要があるがコロナ禍もあり遅れいているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
HDAC阻害剤、レナリドミドの効果判定および、各薬剤の作用機序について解明する。
同時に、ASXL1変異によってがん遺伝子などの発現を抑制の脱抑制がMDS発症機序であると考えられるが、具体的に脱抑制される遺伝子の検出に努める。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍であり、薬剤効果判定の研究と薬剤効果機序判定が終了せず結果の公表に至らなかった。次年度は残った薬剤効果判定試験と薬剤効果機序の解明に努め、可及的速やかに研究結果を公表する。次年度研究費は残された研究と論文作成に使用する予定である。
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[Journal Article] So-called “bifocal tumors” with diabetes insipidous and negative tumor markers: Are they all germinoma?2021
Author(s)
Kanamori M, Hatazaki S, Shimizu H, Yoshino A, Abe H, Akimoto J, Kawanishi Y, Suzuki T, Natueme A, Nagane M, Akiyama Y, Keino D, Fukami T, Tomita T, Kanaya K, Tokuyama T, Izumoto S, Nakada M, Kuga D, Yamamoto S, Anei R, Uzuka T, Fukai J, Kijima N, Terashima K, Ichimura K, Nishikawa R
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Journal Title
Neuro-Oncol
Volume: 23
Pages: 295-303
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Successful combination chemotherapy involving clofarabine, cyclophosphamide, and etoposide for pediatric relapsed acute myeloid leukemia: A case report2021
Author(s)
Fujita S, Matsuno R, Kawabata N, Sugishita Y, Kaneko R, Koganesawa M, Akiyama K, Toyama D, Yamamoto S
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Journal Title
SAGE Open Med Case Rep
Volume: 9
Pages: 1-4
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Necessity for craniospinal irradiation of germinoma with positive cytology without spinal lesion on MR imaging-A controversy2021
Author(s)
Kanamori M, Natsume A, Yoshimoto K, Keino D, Tokuyama T, Asano K, Ujifuku K, Abe H, Nakada M, Matsuda K, Arakawa Y, Ikeda N, Narita Y, Shinojima N, Kambe A, Nonaka M, Izumoto S, Kawanishi Y, Kanaya K, Nomura S, Nakajima K, Yamamoto S, Terashima K, Ichimura K, Nishikawa R
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Journal Title
Neurooncol Adv
Volume: 3
Pages: vdab086
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic value of the revised International Prognostic Scoing System five-group cytogenetic abnormalities classification for predicting the outcome of hematopoietic stem cell transplantation in pediatric myelodysplastic syndrome: JSHCT Pediatric MDS Working Group study2021
Author(s)
Yamamoto S, Kato M, Watanabe K, Ishimaru S, Hasegawa D, Noguchi M, Hama A, Sato M, Koike T, Iwasaki F, Yagasaki H, Takahashi Y, Kosawa Y, Hashii Y, Morimoto A, Atsuta Y, Hasegawa D, Yoshida N
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Journal Title
Bone Marrow Transplant
Volume: 56
Pages: 3016-3023
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Brothers with Fanconi anemia showing different ALDH2 mutations2021
Author(s)
Fujita S, Sugishita Y, Kaneko R, Akiyama K, Toyama D, Koganesawa M, Otsubo K, Koike T, Yamamoto S, Mochizuki H, Yabe M, Yabe H
Organizer
第83回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Alternative-donor bone marrow transplantation in four half-Japanese children2021
Author(s)
Yamamoto S, Fujita S, Sugishita Y, Kaneko R, Akiyama K, Toyama D, Koganesawa M, Otsubo K, Koike T, Mochizuki H, Yabe M, Yabe H
Organizer
第83回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 骨髄採取シミュレーターの開発2021
Author(s)
小池隆志, 今井枝里, 大坪慶輔, 秋山康介, 外山大輔, 金子綾太, 藤田祥央, 小金澤征也, 山本将平, 望月博之, 矢部普正
Organizer
第43回日本造血細胞移植学会総会
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[Presentation] Full-dose BUによるBMT後に精子を保存し、TBIを含む再移植後に凍結精子で妊娠した1例2021
Author(s)
秋山康介, 森本克, 小池隆志, 今井枝里, 外山大輔, 金子綾太, 藤田祥央, 小金澤征也, 山本将平, 望月博之, 矢部普正
Organizer
第43回日本造血細胞移植学会総会
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