Elucidate the mechanism underlying the pediatric leukemogenesis associated with epigenetic alterations

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15687
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 山本 将平 東海大学, 医学部, 准教授 (90439480)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群 / 骨髄増殖性疾患 / 骨髄線維症 / ASXL1 / JAK2V617F / エピジェネティクス制御機構の破綻

Outline of Annual Research Achievements

Additional sex combs like1(ASXL1)遺伝子変異は骨髄異形成症(MDS)などの血液疾患の要因である。我々は、変異型ASXL1がポリコーム複合体PRC1の機能を抑制することによりMDSを発症することを明らかにした。さらに、ヒト急性骨髄性白血病 (AML)では、JAK2V617F(MDS/PMFの原因遺伝子として知られている)などの付加的な異常によって予後不良となると考えられている。以上より、ASXL1変異がJAK2V617Fに及ぼす機序を解明し、MDS患者に対する新規薬剤開発(分子標的治療薬など)につなげるべく本研究を行った。Asxl1+/-マウスと、JAK2V617Fトランスジェニック (JAK2V617FTg)マウスの2重変異(Asxl1+/-, JAK2V617FTg)マウスを作成したところ、ヒト同様にこれらのマウスは早期にAMLを発症し生存率は有意に低下した。さらにAsxl1+/-, JAK2V617FTgマウスは出生後早期に本態性血小板血症及び骨髄繊維症を認めた。前駆細胞であるBUF-E、CFU-E、CFU-MKはいずれも増加しており、ASXL1変異がJAK2V617Fと強調して骨髄繊維化を増強させることが示唆された。更に、新規治療薬開発のため、JAK2阻害薬、BAP1阻害薬などの候補薬剤を腹腔内投与し効果判定を行い、JAK2阻害薬の投与によって生存期間の延長が得られることを確認した。2重変異(Asxl1+/-, JAK2V617FTg)マウスはヒストンH3のK4のメチル化が、Asxl1+/-マウスと比較してさらに阻害されており、このことがより重篤な表現系を示す原因であると考えた。また、新たにDNAメチル化阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤が効果的であることを確認した。これらの結果から
、今後はヒトに対する新規薬剤の安全性、有効性を評価したい。

Research Products

• [Journal Article] Identification of the transforming TENM3-ALK fusion gene in neuroblastoma (2022)
  • Author(s): Hiwatari H, Seki M, Matsuno R, Yamamoto S, Kato M, Miyano S, Ogawa S Takita J
  • Journal Title: Oncogene Volume: 41 Pages: 2789-2797
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02301-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Post-chemotherapy immune status in infants with acute lymphoblastic leukemia: a report from the JPLSG MLL-10 trial (2022)
  • Author(s): Arakawa Y, Hasegawa D, Miyamura T, Oshima J, Kimura S, Imamura T, Koga Y, Yamamoto S, Ogawa A, Shinoda K, Nagai K, Hosoi H, Imai K, Koh K, Tomizawa D
  • Journal Title: Pediatr Blood Cancer Volume: 69 Pages: e29772
  • DOI: 10.1002/pbc.29772
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Invasive pulmonary aspergillosis successfully treated with granulocyte transfusions followed by hematopoietic stem cell transplantation in a patient with severe childhood aplastic anemia (2022)
  • Author(s): Toyama D, Koganesawa M, Akiyama K, Yabe H, Yamamoto S
  • Journal Title: Tokai J Exp Clin Med Volume: 47 Pages: 136-138
  • Peer Reviewed
• [Presentation] AYA神経芽腫症例に同定された新規TENM3-ALK融合遺伝子の機能解析 (2022)
  • Author(s): Hiwatari M, Seki M, Matsuno R, Yoshida K, Nagasawa T, Sato A, Yamamoto S, Miyano S, Seishi O, Takita J
  • Organizer: 第64回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 緊急椎弓切除により麻痺を回避し得た脊椎腫瘤を有するバーキットリンパ腫の1例 (2022)
  • Author(s): 矢野英俊, 杉下友美子, 川端奈央子, 藤田祥央, 秋山康介, 外山大輔, 小池隆志,山田佳之, 内山 温, 山本将平
  • Organizer: 第64回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 穏やかな経過で診断に至った皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫の1例 (2022)
  • Author(s): 柴田真由子, 杉下友美子, 川端奈央子, 藤田祥央, 秋山康介, 外山大輔, 小池隆志,山田佳之, 内山 温, 山本将平
  • Organizer: 第64回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 新規遺伝性骨髄不全Aldehyde degradation deficiency (ADD)症候群の2例 (2022)
  • Author(s): 杉下友美子, 柴田真由子, 川端奈央子, 藤田祥央, 秋山康介, 外山大輔, 山本将平, 小池隆志, 内山 温, 高田 穣, 矢部みはる, 矢部普正
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 進行速度が異なる2例の若年者Krabbe病に対する造血幹細胞移植 (2022)
  • Author(s): 柴田真由子, 杉下友美子,川端奈央子, 藤田祥央, 秋山康介, 外山大輔, 山本将平, 小池隆志, 内山 温, 矢部みはる, 矢部普正
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Prognostic factors of transplantation in the second remission for children with acute myeloid leukemia without prior transplantation (2022)
  • Author(s): Ishida H, Tsujimoto S, Hasegawa D, Sakaguchi H, Yamamoto S, Okamoto Y
  • Organizer: 64th ASH Annual Meeting and Exposotion
• [Presentation] ADLに対する造血細胞移植の適応 (2022)
  • Author(s): 小池隆志, 杉下友美子, 川端奈央子, 藤田祥央, 秋山康介, 外山大輔, 森本 克, 山本将平, 内山 温, 加藤俊一, 矢部みはる, 矢部普正
  • Organizer: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [Presentation] 同種造血細胞移植後の男性患者の妊孕能 (2022)
  • Author(s): 杉下友美子, 川端奈央子, 藤田祥央, 秋山康介, 外山大輔, 山本将平, 小池隆志, 森本 克, 内山 温, 加藤俊一, 矢部みはる, 矢部普正, 吉場史朗
  • Organizer: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [Presentation] 若年性骨髄単球性白血病に対する非血縁者間臍帯血移植と血縁者間HLAハプロ半合致移植の比較 (2022)
  • Author(s): 柳 将斗, 加藤元博, 山本将平, 渡邊健一郎, 濱 麻人, 小林良二, 佐藤真穂, 小倉妙美, 岡田恵子, 古賀友紀, 田渕 健, 橋井佳子, 加藤剛二, 熱田由子, 吉田奈央
  • Organizer: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会