2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of neuropathological phenotypes in Down syndrome based on the new disease concept
| Project/Area Number |
18K15709
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
南原 利彦 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (00812166)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | iPS細胞 / ダウン症候群 / ゲノム編集 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ダウン症候群は精神発達障害と認知障害を高率に発症する。一般的に21番染色体上にある遺伝子コピー数が増えることによる‘遺伝子量効果’が合併症発症の原因と考えられているがその病態メカニズムはよく分かっていない。そこで本研究課題では、「ダウン症候群にみられる中枢神経病変は、21番染色体の‘遺伝子量効果’と、‘トリソミー誘導性ストレス’のふたつが作用することによって発症する」という仮説をもとに、疾患特異的iPS細胞と神経分化誘導、そしてゲノム編集技術を組み合わせてその検証を行う。とくに神経細胞の病態を‘発達過程’と‘老化過程’のふたつに分け、各ステップにおける病変を明確に区別して評価することで、神経発達障害と認知障害の発症メカニズムの解明と治療法の開発を目指す。
昨年度までの研究により13，18，21トリソミーのiPS細胞を樹立することができた。それらのiPS細胞から神経細胞ならびにアストロサイトのへの分化誘導を行い両者の共培養系を確立することができた。そしてダウン症アストロサイトでは異常な増殖亢進が見られること、またダウン症アストロサイトには、NLRP3インフラマソームの亢進が見られることを見出した。このNLRP3インフラマソームは、神経細胞に細胞死を誘導することが分かった。今年度は、これらのメカニズムについてさらに深く解析を行った。まず13，18，21トリソミーiPS細胞から分化した神経細胞・アストロサイトではいずれも早期老化に変化は見られなかった。しかし神経細胞には13＞18＞21トリソミーの順に神経細胞死が起きていた。またアストロサイトについては、ダウン症アストロサイトのみ、神経細胞死を亢進させる作用があること、ダウン症重要領域を1コピー分だけ欠失した細胞ではこの作用が失われることが分かった。
|
Research Products
(1 results)
