2019 Fiscal Year Research-status Report
新規ヨードトランスポーターによる先天性甲状腺機能低下症の疾患概念の確立
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18K15723
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
青山 幸平 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40812095)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | SLC26A7 / 先天性甲状腺機能低下症 / ヨードトランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヨードは甲状腺ホルモンの原料として必須の微量元素であるが、ヨードの甲状腺内への輸送メカニズムはいまだ十分に解明されていない。私たちは甲状腺ホルモン合成障害の家系に、これまで疾患の報告が無かったSLC26A7遺伝子のホモ接合性機能喪失型変異を同定した。SLC26A7遺伝子は甲状腺濾胞細胞の管腔側のヨード輸送を行うSLC26A4遺伝子のサブファミリーであることが知られていたが、これまでにヒトでの意義はほとんどわかっていなかった。私たちはSLC26A7とSLC26A4の相同性からSLC26A7蛋白が新規ヨードトランスポーターであると仮定し、局在や機能を明らかにすることを目的とした。
健常人の甲状腺組織を用いて免疫染色を行ったところ、SLC26A7蛋白は甲状腺濾胞細胞の管腔側優位に発現していた。哺乳類細胞を使用してSLC26A7蛋白のヨード輸送能を評価したところ、コントロールと比較して濃度依存性にヨードの輸送が見られた。また患者の変異を導入することで細胞での局在変化を認め、ヨード感受性YFP変異体を用いた実験によりヨード輸送能が有意に低下することを確認した。以上から、新規ヨードトランスポーターであるSLC26A7遺伝子の両アレル機能喪失型変異が甲状腺腫を伴う先天性甲状腺機能低下症を引き起こすことを示した。現在、さらにCRISPR-Cas-9によるSLC26A7遺伝子のノックアウトマウスを作成し、異なるヨード食餌環境下における甲状腺機能や甲状腺ホルモン合成に関連する遺伝子発現を調べている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
健常人の甲状腺組織を用いて免疫染色にてSLC26A7蛋白が甲状腺濾胞細胞の管腔側優位に発現していることを確認した。また哺乳類細胞を使用してSLC26A7蛋白のヨード輸送能を評価し、コントロールと比較して濃度依存性のヨード輸送を証明した。また患者の変異を導入することで細胞での局在変化を認め、ヨード感受性YFP変異体を用いた実験によりヨード輸送能が有意に低下することを確認した。以上から、新規ヨードトランスポーターであるSLC26A7遺伝子の両アレル機能喪失型変異が甲状腺腫を伴う先天性甲状腺機能低下症を引き起こすことを証明した。さらに、SLC26A7遺伝子のノックアウトマウスが作成し、現在、異なるヨード食餌環境下における甲状腺機能や甲状腺ホルモン合成に関連する遺伝子発現を調べている。
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| Strategy for Future Research Activity |
SLC26A4のノックアウトマウスとの比較や、SLC26A7とSLC26A4のダブルノックアウトマウスとの表現型の比較をすることで、それぞれのヨードトランスポーターの相互的な関係について明らかにしたい。また新規患者検索を進め、ヒトにおけるSLC26A7遺伝子異常による臨床像の確立を目指す。
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| Causes of Carryover |
ノックアウトマウスの作製に時間がかかったため。
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[Presentation] 新規ヨードトランスポーターSLC26A7 遺伝子の両アレル機能喪失型変異は甲状腺腫を伴う先天性甲状腺機能低下症を引き起こす.2019
Author(s)
鈴木敦詞, 石井順, 吉田あや, 山口直哉, 田中達之, 青山幸平, 立山充博, 陳以珊, 久保義弘, 木村徹, 矢澤卓也, 有益優, 菅間博, 齋藤伸治, 水野晴夫.
Organizer
第53回日本小児内分泌学会学術集会
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[Presentation] Homozygous loss-of-function mutation in the SLC26A7 gene coding a novel iodide transporter causes goitrous congenital hypothyroidism.2019
Author(s)
Atsushi Suzuki, Jun Ishii, Aya Yoshida, Naoya Yamguchi, Tatsushi Tanaka, Kohei Aoyama, Michihiro Tateyama, I-Shan Chen, Yoshihiro Kubo, Toru Kimura, Takuya Yazawa, Yu Arimasu, Hiroshi Kamma, Shinji Saitoh, Haruo Mizuno.
Organizer
The 58th Annual ESPE Meeting
