Establishment of the disease concept of congenital hypothyroidism by a novel iodine transporter

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15723
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 青山 幸平 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40812095)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: SLC26A7 / 先天性甲状腺機能低下症 / ヨードトランスポーター

Outline of Annual Research Achievements

ヨードは甲状腺ホルモンの原料として必須の微量元素であるが、ヨードの甲状腺内への輸送メカニズムはいまだ十分に解明されていない。私たちは甲状腺ホルモン合成障害の家系に、これまで疾患の報告が無かったSLC26A7遺伝子のホモ接合性機能喪失型変異を同定した。SLC26A7遺伝子は甲状腺濾胞細胞の管腔側のヨード輸送を行うSLC26A4遺伝子のサブファミリーであることが知られていたが、これまでにヒトでの意義はほとんどわかっていなかった。私たちはSLC26A7とSLC26A4の相同性からSLC26A7蛋白が新規ヨードトランスポーターであると仮定し、局在や機能を明らかにすることを目的とした。
健常人の甲状腺組織を用いて免疫染色を行ったところ、SLC26A7蛋白は甲状腺濾胞細胞の管腔側優位に発現していた。哺乳類細胞を使用してSLC26A7蛋白のヨード輸送能を評価したところ、コントロールと比較して濃度依存性にヨードの輸送が見られた。また患者の変異を導入することで細胞での局在変化を認め、ヨード感受性YFP変異体を用いた実験によりヨード輸送能が有意に低下することを確認した。
以上から、新規ヨードトランスポーターであるSLC26A7遺伝子の両アレル機能喪失型変異が甲状腺腫を伴う先天性甲状腺機能低下症を引き起こすことを示した。さらにCRISPR-Cas-9によりSLC26A4遺伝子とSLC26A7遺伝子のノックアウトマウスを作成し、異なるヨード食餌環境下における甲状腺機能や甲状腺ホルモン合成に関連する遺伝子発現を調べている。