2020 Fiscal Year Annual Research Report
Significance of histone methylation in liver carcinogenesis and its possibility as therapeutic target
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18K15741
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中塚 拓馬 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50772042)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / 肝癌 / ヒストン修飾 / G9a / DNA損傷 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝癌は難治癌のひとつであり、特に進行肝癌に対しては未だ治療選択肢が限られており新規治療法の開発が望まれる。慢性肝炎により惹起されるエピゲノム異常の蓄積が肝発癌に重要な役割を担うことが分かってきた。本研究は肝発癌におけるエピゲノム異常の意義について明らかにし、エピゲノム異常をターゲットとした新規治療法開発へのヤシ私となる成果を得ることを目的とする。
平成30-31年後までに以下を明らかにした。1) TCGAデータを用いた解析により、ヒストンメチル化酵素G9aが肝癌で発現亢進している。2) 肝臓特異的G9a欠損マウスを用いた検証により、G9a阻害がジエチルニトロサミン(DEN)で誘導される肝癌発生を抑制することが分かった。3) G9a欠損肝においては、DNA損傷を受けた肝細胞のアポトーシス誘導が亢進する。4) マウス肝を用いた網羅的遺伝子発現解析により、G9a欠損肝においてアポトーシス関連遺伝子Bcl-Gの発現が亢進していることが分かった。
さらに令和2年度に以下の研究成果を得た。5)マウス肝を用いたクロマチン免疫沈降法により、DENによる肝障害時にG9aはp53の標的遺伝子へのリクルート調節を介してBcl-Gの発現を制御することが分かった。6)in vitroの系で、G9aはBcl-G依存的に肝細胞のアポトーシス誘導を調整することが分かった。
以上の結果により、G9aはDNA損傷を受けた肝細胞においてBcl-Gのサイレンシングを介してアポトーシス誘導を抑制し、肝癌発生を促進することが分かった。
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