2018 Fiscal Year Research-status Report
NASHにおけるWnt/β-cateninシグナルを介した肝線維化の病態解明
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18K15768
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Komagome Hospital (Clinical research laboratory) |
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Principal Investigator |
木村 昌倫 東京都立駒込病院(臨床研究室), 肝臓内科, 非常勤医師 (20805262)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肝硬変 / NASH / 線維化 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / Wntシグナル / 肝線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝硬変に対して実用化された抗線維化治療薬は現時点ではない。近年、肝臓を含めた臓器の線維化にはWnt/β-cateninシグナルが重要であることが明らかになった。申請者らは、Wnt/β-catenin阻害薬であるPRI-724をHCV Tg マウス及びC型肝硬変患者に投与して良好な抗線維化作用を確認した。
本研究はHCVとは病態の異なるNASH肝線維化モデルでの抗線維化作用の検討及びそのメカニズムを解明することが目的である。計画している具体的な研究項目は、①肝臓内のWnt/β-cateninのシグナル発現解析、②PRI-724の抗線維化作用の解析、③肝臓内炎症細胞の脱線維化メカニズムの解明、の3つである。PRI-724がNASHでも抗線維化作用があることが示せれば、国内に200万人いると推定されるNASH患者にとって画期的な治療薬になると期待され、更に肝臓以外の他臓器の線維症にも治療効果を有する可能性があり、治療適応が拡大することが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物実験モデルにおいて、NASHから肝硬変へと肝線維化が進行する上でWnt/β-catenin シグナルが肝臓内で活性化することを確認しており、NASH由来の肝硬変においてもWnt/β-catenin シグナルが重要であることを示せた。また、Wnt/β-catenin 阻害剤であるPRI-724を投与することで肝線維化の改善を認めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
NASH肝線維化モデルマウスにおけるWnt/β-cateninシグナルを介した肝線維化の病態解明を目的として、肝臓内のWnt/β-cateninのシグナル発現解析、PRI-724の抗線維化作用の解析、肝臓内炎症細胞の脱線維化メカニズムの解明を引き続き行う。
また、肝がん組織ではβ-catenin変異が高率に認められる。そのため、肝がん発症におけるWnt/β-cateninシグナルの重要性が指摘されている。そのため、Wnt/β-cateninシグナルに関連する遺伝子をノックアウトした肝線維化モデルを複数作製し、Wnt/β-cateninシグナルと肝がん発癌との関係を検討する。
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| Causes of Carryover |
(理由）肝線維化モデルマウスの一部のノックアウトマウスの繁殖状況が不良であり、マウス実験のための試薬代の経費が少額で済んだため。また、PCRやELISAに関連した試薬の一部は既存の試薬を使用することが可能であったため。
（使用計画）当初予定の実験計画に加え、NASHからの肝がんの発癌におけるWnt/β-cateninシグナルの役割についてもノックアウトマウスを用いて検討を行う。
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