2020 Fiscal Year Annual Research Report
Significance of histone modification in pancreatic carcinogenesis affected by tissue inflammation
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18K15804
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
斎藤 友隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10815781)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 膵癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、組織炎症下での膵癌発生促進におけるエピジェネテイクス転写制御の意義とそのメカニズムを明らかにすることである。EHMTはヒストンH3K9をメチル化して下流遺伝子発現を不活化する酵素であり、前検討によりEHMTの発現はヒトの正常膵管では少ない一方、PanINの進行とともに増加することを見出した。その意義を明らかにするため、膵癌自然発症マウスであるP48Cre:KrasG12D マウスとEhmt欠損マウスの交配を行い、EhmtがKras遺伝子変異に由来する膵前癌病変の進展に必須であることを見出した。
P48Cre:KrasG12D マウスの膵臓は恒常的活性型Kras遺伝子を発現し、生後早期からacinar- ductal metaplasia (ADM)という特徴的な膵腺房細胞の分化転換を引き起こす。その細胞群はPanIN病変に発展し一年以上の経過で膵癌に進展する。一方Ehmt欠損下では膵癌前駆病変の進行が遅延し、早期のPanIN1の段階で停止した。これは上記のヒト膵組織でEHMT 発現がPanINの進行とともに増加する意義を裏付けていた。さらにEhmt欠損下では膵の組織炎症存在下でも前癌病変進行の促進が抑制されることを見出した。これらはEhmtがADMからの膵前癌病変進展に必須である可能性を示唆した。ADM細胞は細胞競合により非ADM細胞を駆逐する。一方Ehmtが欠損するとADMの誘導は同様にみられるものの、炎症の消退と共にその細胞群は逆に非ADM細胞に凌駕される。つまり細胞競合プロセスにおいては、Ehmtによる遺伝子発現制御の重要性が示唆される。本研究ではそのメカニズムをヒストン修飾経路の視点から検討した。
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