2019 Fiscal Year Research-status Report
C型肝炎ウイルス直接作用薬治療不成功に関連する新たな薬剤耐性変異の機能解析
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18K15821
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
馬渡 誠一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (50735339)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 薬剤耐性変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
C型肝炎ウイルス(HCV)に対する直接作用型抗ウイルス薬(DAA)は高いウイルス消失(SVR)率を示しているが，治療不成功後の薬剤耐性変異(RAS)が問題となっている．今回当科ならびに関連施設でDAA不成功に対してGlecaprevir(GLE)+Pibrentasvir(PIB)で再治療された44例の治療効果と不成功に関連する因子を検討し，レプリコンシステムを用いて薬剤耐性を検討した．
GLE/PIBのSVR12はGenotype(GT)1:92.5%(37/40)，GT2:100%(4/4)であった．不成功3例はDaclatasvir+Asunaprevir failure， IL28b:minor alleleで，2例は再治療前にNS5A:Q24K/L28M/R30Q+A92K共変異を有し，不成功後にNS5A:R30Q→Eに変化していた．1例は再治療前にNS5A:L31I+P32del共変異を有し，不成功後もP32delを有していた．GT1においてNS5A:Y93変異例は全例SVRであったが(31/31)，IL28b:minor allele(major vs minor=100% vs 81.3%，p=0.125)，NS5A:A92変異有(無vs有＝97.1% vs 60.0%, p=0.036)でSVR率が低下していた．
NS5A共変異を有する1b型HCVレプリコン細胞を作成し薬剤耐性を確認した．Q24K/L28M/R30E+A92K細胞のDaclatasvirに対する50%抑制濃度は，野生型の6.85×10の5乗倍と強い耐性を示し，Q24K/L28M/R30Q+A92K細胞との比較でも7.8倍の薬剤耐性を有していた．
以上より，GT1におけるGLE/PIB治療不成功にはP32delに加えて，Q24K/L28M/R30E+A92K変異が関連し，in vitroの検討でも強い薬剤耐性が確認された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GLE/PIB療法不成功に関連する、NS5A:Q24K/L28M/R30E+A92K変異を有するレプリコン細胞を樹立できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
NS5A:Q24K/L28M/R30E+A92K変異を有するレプリコン細胞に対する各種薬剤の耐性を検討する。また、本変異を有するHCVをヒト肝細胞キメラマウスに感染させ、薬剤の治療効果を確認する。
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