2018 Fiscal Year Research-status Report
Notchリガンドの機能的差異を基盤とした肝細胞癌治療への新戦略
| Project/Area Number |
18K15826
|
|---|
| Research Institution | Tokai University |
|---|
Principal Investigator |
中野 泰博 東海大学, 医学部, 特定研究員 (80755439)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | Notch / 肝癌 / Notchリガンド / Jag1 / Dll4 / Wnt |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
C型肝炎の治療法の進歩に伴い、肝炎ウイルス排除後も残存する線維化と発癌が新たな臨床的問題を生み出している。これまで申請者らは、線維化の進展に伴って活性化するJag1/Notch2シグナルが肝前駆細胞の動員と線維肝の再生に重要であることを報告してきた。一方で、肝癌の発生や進展においてNotchシグナルが果たす役割については、促進的にはたらくという報告と抑制するという報告があり、いまだ一定の結論が得られていない。そこで今回、diethylnitrosamine (DEN)によりランダムな遺伝子変異を引き起こす肝発癌モデルを用いて、Notchリガンドならびに受容体の発現動態と機能を明らかにすることを目指した。DEN誘導マウス肝癌組織において、Jag1は肝癌細胞があまり増殖していない領域の間葉系細胞に発現するのに対して、Dll4は高増殖領域の肝癌細胞に発現していることを見出した。さらに、Jag1ノックアウトマウスでは対照マウスと比較し、肝癌が高頻度に発生することを明らかにした。また、DEN投与後にJag1の欠失を誘導すると、肝細胞においてDll4の発現を獲得することを見出した。現在はDll4に注目し、Dll4ノックアウトマウスを作製中である。また、肝癌に促進的に作用するWntシグナルとJag1およびDll4はクロストークすることが知られていることから、現在はこれらのNotchリガンドとWntシグナルの関係性を解析中である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウスに肝癌を形成させることに長い時間かかることは想定済みであり、種々のノックアウトマウスにおける表現型解析は当初より2019年度以降に行う予定である。また、細胞培養を用いて、肝細胞へのNotchシグナル活性化を誘導する実験系を樹立できたことから、これを応用することで肝癌進展に対する分子メカニズムの詳細を追求可能となった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
まず、Dll4ノックアウトマウスの表現型解析を行う。同肝癌組織とJag1ノックアウトマウスの肝癌組織を用いて、Jag1とDll4という異なったNotchリガンドから惹起されるNotchシグナルに質的な差があるかを追求する。また、WntシグナルとNotchリガンドの発現の関係性について、マウスを用いた実験系と細胞培養を用いた実験系の両面から解析し、肝癌進展に対するNotchシグナルの機能を明らかにする。
|
| Causes of Carryover |
肝癌の進展における分子メカニズム解析のための実験系樹立において、当初予想していた実験デザインより低コストなものが設計できたため、2018年度の使用額に差が生じた。この残額は2019年度におけるマウス実験のための費用に充て、より詳細な解析を行う予定である。
|
