原発性胆汁性胆管炎への臨床応用を目指したRas阻害剤のスクリーニング

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15827
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 中川 良 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (60594596)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性胆管炎 / N-Ras / Ras阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

申請者は本邦の原発性胆汁性胆管炎（PBC）のT細胞では健常人と比べT細胞受容体刺激経路が高発現に伴いN-Ras分子が高発現し、その炎症機序に関わることを明らかにしてきた。そして、N-Ras分子の制御により、T細胞受容体刺激経路を抑制することで、PBCの炎症性サイトカイン産生が抑制できる可能性を示してきた。そのため、Ras阻害剤によりN-Rasを抑制することでPBCの自己免疫機序の抑制が行えると考えた。本研究ではRas阻害剤の免疫抑制作用を比較し、PBCの免疫抑制に最も有効なRas阻害剤の選出を行っている。現在までの解析により11種のRas阻害剤のスクリーニングを行い、1つのRas阻害剤が強いIFN-γ抑制作用を有していることが明らかとなった。また、PBC患者のT細胞中のN-Ras発現はPBCの治療により変動する可能性が示されつつあり、N-Ras発現の程度ががPBCの病態に関連することが明らかとなってきている。興味深いのはPBCの既存治療薬であるウルソデオキシコール酸の単剤治療群と免疫抑制剤併用群の比較で、併用群で有意にN-Ras発現が有意に低下している。そのため、PBCへの免疫抑制剤の投与はそのN-Ras抑制により効果を有している可能性がある。PBCではIFN-γを中心としたTh1サイトカインが優位であることが知られ、高IFN-γマウスでPBC様胆管炎が生じることが報告されている。PBCのIFN-γ抑制に有効であると期待できる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Ras阻害剤の選出を行い、PBCでのN-Ras動態と治療との相関性を明らかに出来た。そのため概ね順調と判断する。

Strategy for Future Research Activity

PBCモデルでのRas阻害剤の役割を検証する。

Causes of Carryover

研究の進捗が予定よりもスムーズに行えたため、必要な試薬が想定よりも少なく済んだため。