2019 Fiscal Year Final Research Report
Elucidation of pathophysiological mechanisms and the development of innovative therapies for lethal arrhythmias caused by calmodulin mutations
Project/Area Number |
18K15847
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
Yamamoto Yuta 京都大学, 医学研究科, 研究員 (10802762)
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Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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Keywords | カルモジュリン / 不整脈 / iPS細胞 / QT延長症候群 / アンチセンス核酸 / 遺伝子治療 |
Outline of Final Research Achievements |
Recently, mutations in CALM genes (CALM1-3) encoding calmodulin (CaM) are reported to be associated with severe early-onset arrhythmias known as the calmodulinopathy. However, the pathophysiological mechanisms of calmodulinopathy remains unknown. Moreover, there is no effective treatment for calmodulinopathy. In the present study, we analyzed KCNQ1 channel function using patch clamp technique and elucidate the KCNQ1 channel dysfunction using human iPS cell model that may explain the clinical phenotype of the LQTS patient carrying the CALM2-N98S mutation. In addition, we demonstrated that antisense oligonucleotides-based therapy might be a promising strategy for the treatment of calmodulinopathy.
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Free Research Field |
循環器内科学
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
カルモジュリン関連不整脈疾患は若年発症で重篤な症状を引き起こすことが知られているが、その詳細な発症機序は不明な点が多く、有効な治療法も確立されておらず、本疾患の病態を解明し、新規治療法を開発する社会的な意義は大きい。本研究によりCALM2-N98S変異において、KCNQ1チャネルの機能障害を明らかにしたが、これは実際の治療法の選択に関して重要な知見であると考えられる。また、これまでの治療法とは異なりアンチセンス核酸を用いた治療法は変異カルモジュリンをターゲットとした全く新しい治療法であり、本質的な治療となる可能性があり、学術的意義は大きいと考える。
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