2019 Fiscal Year Annual Research Report
Pathology of aortic dissection with focal adhesion signal molecule FAK and breakthrough medicine development
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18K15867
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
眞島 涼平 久留米大学, 医学部, 助教 (60811073)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Focal adhesion kinase / マクロファージ / 平滑筋 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的はマクロファージおよび平滑筋における接着斑キナーゼ(focal adhesion kinase:FAK)の機能に着目し、大動脈解離の進展増悪メカニズムを解明することである。我々は浸透圧ポンプを用いたβ-アミノプロピオニトリル、コラーゲン架橋阻害剤、およびアンジオテンシンII（BAPN+AngII）の持続注入により大動脈解離のマウスモデルを作成した。このモデルは、大動脈解離の破裂によって、２週間で約60％の死亡率を示した。マウス解離モデルの解析を行うため、リン酸化FAKおよび平滑筋αアクチンに対する蛍光二重染色を行ったところ、FAKは大動脈解離発生後の平滑筋細胞で主に活性化された。経口投与が可能なFAK阻害剤であるPND-1186の投与は、特に上行大動脈を含む大動脈弓において大動脈解離の重症度を有意に減少させた。さらに、死亡率はPND-1186の投与により63％から20％に改善させた（P<0.01）。ウエスタンブロットを用いてリン酸化FAKを測定し、解離モデル作成後の時系列別に比較した。解離発症前に相当する解離モデル作成後3日目のFAKで特に活性化する傾向にあった。解離モデル作成後3日目において、ウエスタンブロットで大動脈解離関連タンパクを調査したところ、pSTAT3は解離刺激群と比較してFAK阻害薬投与群の方が優位に低下した。PND-1186投与の有無で解離発症前の大動脈組織に対して行ったトランスクリプトーム解析では、PND-1186投与群で造血および免疫系の遺伝子が抑制された。
これらの発見は、FAKが大動脈壁に病理学的ストレスを伝達して組織破壊を引き起こすことで、大動脈解離の病因において中心的な役割を果たすことを示した。よって細胞機能に着目した解離病態の解明を行うために、組織特異的ノックアウトマウスを用いて野生型マウスと比較する計画を実行する。
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