2018 Fiscal Year Research-status Report
HFpEFを伴う肺高血圧におけるRho-kinaseの役割を探る
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18K15871
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
金 慧玲 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (60809820)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | HFpEF / 肺高血圧 / Rho-kinase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺高血圧を合併するHeart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)は糖尿病患者においてより多く見られ，高い罹患率と死亡率を伴う．その原因の一つとして，増加した炎症により酸化ストレスが亢進しており，NO-cGMP-PKG系の障害がおこることが示唆されている．過剰なRho/Rho-kinase (Rock)の活性化は酸化ストレスと心血管疾患の発症の原因となり，当研究室の先行研究により高血圧性糖尿病ラットにおいては，Rho/Rho-kinase (Rock)阻害剤が内皮細胞機能と心機能を改善することが報告されていた．
したがって，本申請では，肺高血圧と糖尿病を合併するHFpEFにおける，心臓・肺循環に関わるRhoA/Rockを介したメカニズムを解明することを目指した．
本年度はまず糖尿病モデルであるGoto-Kakizaki（GK）ラットとWistarラットを用いて肺高血圧モデル（Sugen/Hypoxia)を作成し，心不全に至るまでの心・肺循環機能を，SPring-8高輝度放射光により評価した．その結果，Wistarラットと比べてGKラットでより重度な内皮機能障害が生じていた．急性Fasudil(Rock阻害剤)投与後では，内皮機能が改善する傾向が見られた．また，PV-Loop解析・マッソン染色・EVG染色などの結果から，GKラットでは肺高血圧発症の早期で右心室障害が生じており，肺において閉塞した50μm以下の血管が多いことが明らかになった．さらに現在は，心・肺組織におけるRock・eNOSなどのタンパク質発現解析を行っている．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の計画した通り，糖尿病を合併する肺高血圧モデルラットを作成し，心不全に至るまでの心・肺循環機能を評価し，糖尿病を合併した肺高血圧ラットでは，右心不全が早期に重篤化することが明らかになった．
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の結果から，糖尿病を合併する肺高血圧においては，Fasudl(Rock阻害剤）が内皮機能障害に対して有効である可能性が示唆された．そこで次年度は，当初の計画通り，糖尿病・肺高血圧ラットに対してFasudilの慢性投与を行い，左右心機能，冠循環・肺循環機能をin vivoで評価・検討する予定である．これらの結果をもとに，RhoA,Rock1,Rock2,eNOS,PKG,PKC,CKの蛋白発現を定量解析し，糖尿病と肺高血圧を合併するHFpEFの発症におけるRockを介したメカニズムを解析していく．
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| Causes of Carryover |
本年度は計画とおりに実験を行えたので，次年度も申請計画とおりに使用する予定である．
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Research Products
(1 results)
