HFpEFを伴う肺高血圧におけるRho-kinaseの役割を探る

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15871
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 金 慧玲 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (60809820)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: HFpEF / 肺高血圧 / Rho-kinase / 放射光微小血管造影法 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

肺高血圧を合併するHeart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)は糖尿病患者において多く見られ，高い罹患率と死亡率を伴う．その原因の一つとして，酸化ストレスの亢進によるNO-cGMP-PKG系の障害が示唆されている．過剰なRhoA/Rho-kinase (Rock)の活性化は酸化ストレスと心血管疾患の原因となり，当研究室の研究により高血圧性糖尿病ラットでは，Rock阻害剤が内皮機能と心機能を改善することが報告されていた．本申請では，肺高血圧と糖尿病を合併するHFpEFにおける，心・肺循環のRhoA/Rockを介した作用機序を解明することを目指した．昨年度は糖尿病モデルGoto-Kakizaki（GK）ラットとWistarラットを用いて肺高血圧（Sugen/Hypoxia) モデルを作成し，心不全に至るまでの心・肺循環機能を，SPring-8高輝度放射光により評価した．その結果，Wistarラットと比べてGKラットでより重度な内皮機能障害が生じていた．急性Fasudil(Rock阻害剤)投与では，内皮機能が改善する傾向が見られた．PV-Loop・マッソン・EVG染色などの結果から，GKラットでは肺高血圧症の早期で右心室障害が生じており，肺において50μm以下の閉塞血管が多いことが観察された． 今年度は，Fasudilの慢性投与により，肺血管内皮機能の改善が見られ，右心室組織においてeNOSのリン酸化（ser1177）が有意に上昇していたことから，心臓においてNO産生が亢進したことが示唆された．しかしながら，これまでの報告とは違い，Fasudilの肺動脈圧を低下させる治療効果は見られなかったため，肺高血圧と糖尿病を合併するモデルにおいてRhoA/Rockを介した作用機序は更に複雑であり，引き続き検討する必要がある．